编者按：
红肉过敏，也被称为哺乳动物肉类过敏（MMA）或 α-gal 过敏，最常发生在 A 或 O 血型的人群中。近年来，此类过敏病例在世界各地相继出现。研究发现，这种过敏症状或与蜱虫的叮咬有关。
今天，我们共同关注哺乳动物肉类过敏。希望本文能够为诸位读者带来一些启发。
① 哺乳动物肉类过敏症
Peter Moore 在半夜醒来，嗓子紧绷，呼吸困难，躯体上布满了巨大的红色伤痕。但是 Moore 完全一头雾水，不知道为什么会这样。
2001 年 6 月， Moore 时值 25 岁，是一名的教师，住在澳大利亚悉尼的一个沿海郊区。当晚早些时候，他在一个邻居家吃了猪排，然后心满意足地上床睡觉了，睡前身体状况并无异常，直到他半夜惊慌失措地醒来。
Moore 的朋友 Christina，立即呼叫了救护车。她和邻居把 Moore 固定在一条船上，横渡过一小段沿海水域，送到 Church Point，等待救护车救援。
当他们坐在沙石墙上等待时，Moore 记得在路灯微弱的光线下，一群小蚂蚁在他脚前的地上来回穿梭。Moore 表示：“有时候生活也是非常生动的，街灯、蚂蚁、救护车的声音，这些就发生在眼前，经久不散。”
医生对 Moore 出现的症状感到非常疑惑。通过注射肾上腺素、抗组胺药和类固醇治疗后，Moore 终于康复了。几个月后，Moore 又出现了上述症状。与上次不同，这次是发生在进食了一顿意大利面和肉丸子之后。同年 11 月份，进食牛肉玉米片后又发作了一次。每次，Moore 都需要住院接受治疗，但是没有人知道他到底是对什么起反应。
第三次发作后，Moore 的主治医生表示他可能是对肉中的某种添加剂过敏，自此 Moore 就干脆不吃肉了。大约六年后，Moore 发现他的一个邻居在吃完肉后，也出现了类似的反应。就是这次偶然的谈话，促使 Moore 找到了在悉尼皇家北岸医院就职的过敏反应学家和临床免疫学家 Sheryl van Nunen。
Van Nunen 判断 Moore 患有哺乳动物肉类过敏症——1987 年，Van Nunen 首次确诊了一位罹患这种罕见过敏症的患者。从那时起，她连续接诊了 400 多个类似病例，并发现了其中的一些共同点。
Van Nunen 表示：“在接诊过几个人之后，他们的起因和病症基本上是一样的，我想知道他们发生了什么，所以我总是会询问发生过敏患者的家族史。” 这些病人一致表示，当被蜱虫叮咬时，他们全身反应特别严重。
随着越来越多类似症状的病人来她的诊所就诊，Van Nunen 推断，并不是所有蜱虫都能引起这种反应。只有来自悉尼北部海滩的一种特殊蜱虫类型才会引起这种反应。
② 大突破
在地球另一边的北卡罗来纳州和田纳西州，研究人员正在进行一种治疗结直肠癌单克隆抗体——西妥昔单抗的临床试验。研究人员发现，对这种药物出现严重过敏反应的受试者比例很高，是前所未有的。
每五个接受过静脉注射药物的人中，就有一个出现完全过敏反应[1]，这在世界其他地区的西妥昔单抗临床试验中所没有的。
除了高频率的过敏反应外，更奇怪的是，这些人中的许多人之前并没有过敏史或接触过类似药物。通常，对药物的过敏反应是在多次接触后形成的。北卡罗来纳大学教堂山分校的过敏症学家和免疫学家 Scott Commins 表示：“患者在第一次输液时，就出现了过敏反应，不由得让人想到在注射之前患者就已经接触过某种过敏原了。”
通过研究西妥昔单抗的分子结构和反应的免疫学标志物后，研究人员推测附着在单克隆抗体上的糖分子具有重要作用。制造商生产了是一种不含糖的替代性药物，并对其进行了测试。神奇的是，所有先前呈阳性的抗体反应都变成了阴性。Commins 表示：“我们进行了大胆假设，然后用数据验证了我们的假设——这真是美好的一天。”
进一步的研究分析发现，引起过敏反应的罪魁祸首是：一种名为半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-gal）。许多哺乳动物都会产生 α-gal，但人类和其他一些灵长类动物却无法产生 α-gal，因为它们在大约 2800 万年前就已经丧失了产生 α-gal 的能力。这也是在动物和人类之间移植器官的主要障碍，因为人类会产生大量 α-gal 抗体。西妥昔单抗是用小鼠细胞系生产的，而该细胞系是 α-gal 的来源。
这是一个重大突破，但是仍然不能解释为什么美国某些地区西妥昔单抗的过敏反应率如此之高。所以研究人员进行了更深入的研究。他们新开发了一种针对 α-gal 的 IgE 抗体检测方法。研究结果发现，与美国其他地区相比，美国东南部地区人群出现 α-gal 过敏反应更为普遍。
接着研究人员又迎来了第二个突破。2009 年，Commins 和他的同事发现，夏洛茨维尔弗吉尼亚大学过敏门诊接诊的 24 名患者都有血清出现抗 α-gal2 的 IgE 抗体，而且他们都在食用哺乳动物肉的 3 到 6 小时内出现过敏反应的 6h 内出现了过敏反应。
几个月后，Van Nunen 和她的同事联合发表了一篇关于哺乳动物肉类过敏与蜱虫叮咬相关关系[3]的论文，对哺乳动物食物过敏的零星谜团碎片终于完成了整合。在美国东南部，跟悉尼一样，解密的关键是一只蜱虫。
Van Nunen 表示：“蜱虫正在改变我们的认知。” 当蜱虫叮咬人时，会引导人体免疫系统产生 α-gal，导致某些个体对哺乳动物肉制品产生过敏反应。然而，这究竟是如何发生的，仍然是个谜。
③ 蜱虫产生的连接
蜱虫是一种很狡猾的寄生虫。这是本能使然，因为与其他吸血节肢动物不同，蜱虫需要长时间附着在宿主身上——有时可能长达十天。
布拉迪斯拉发斯洛伐克科学院的昆虫学家 Mária Kazimírová 表示，要想达到长时间吸血的目的，蜱虫就需要一种可以操纵宿主的免疫防御系统的方法，这样它们才不会被识别。
操纵的关键手段就是它们的唾液，因为唾液中含有抗凝剂，可以保持血液的正常流动。麻醉剂可使咬合处周围的皮肤变暗，而免疫抑制剂和免疫调节剂，可以使宿主皮肤免于发生炎症反应，炎症反应可能导致蜱虫进食的提前结束。
这种奇特蛋白质——蜱虫和其他吸血寄生虫的唾液腺中表达的蛋白质——存在一定的物种差异和个体差异。作为一种逃避免疫检测的机制，在蜱虫每次进食过程中，这种蛋白质都有可能发生变化。α-gal 的来源仍是未解之谜：它可能由蜱虫或其微生物群产生，也有可能是由宿主从外界摄入的。
哈蒂斯堡南密西西比大学的媒介生物学家 Shahid Karim 表示，并不是所有蜱虫种类都会产生 α-gal。在澳大利亚，哺乳动物肉类过敏的罪魁祸首是全环硬蜱（Ixodes holocyclus），也被称为麻痹蜱。它主要分布在东海岸，尤其是悉尼北部的海滩，也就是 Moore 的居住地，大部分 Van Nunen 接诊的病人都是来自那里。
在美国，美洲钝眼蜱（Amblyomma americanum，或称美洲花蜱），是一种引起哺乳动物肉类过敏常见的蜱虫物种。主要分布在美国东部和中部地区，包括北卡罗来纳州、田纳西州和纽约州。
十年前，过敏症专科医生 Erin McGintee 刚刚在纽约长岛东部地区开始执业，当时她接诊了一名自认为对贝类过敏的男性。McGintee 说：“他经常会在半夜醒来，通常还伴有严重的腹部不适症状，如腹泻或呕吐。他就会从床上跳起来，跑到浴室。另外，浑身也会起满麻疹。有几次发作很严重，他甚至失去了意识。”
但每次发生这些症状之前，这名男子并没有吃过贝类。他第一次是去了一家牛排店，第二次是在烧烤店就餐。McGintee 回忆起看到过一篇关于哺乳动物肉类过敏文献的摘要，于是她决定进一步展开研究。她对这名男性患者的 α-gal 抗体进行了检测，结果呈阳性。
McGintee 表示：“现在我已经是哺乳动物肉类过敏方面的专家了，并且长期从事这方面的诊疗工作，上述男性患者的临床表现绝对是经典。” 迄今为止，她已经接诊约 600 名类似过敏症患者，这与东长岛的美洲花蜱的高流行率是一致的。
但这种情况并不仅仅由美国和澳大利亚的美洲花蜱和麻痹蜱引起的。欧洲的蓖麻蜱（Ixodes ricinus，又称蓖麻豆蜱）、尖耳蜱（Rhipicephalus bursa，又称褐耳蜱）和Hyalomma marginatum、日本的长角血蜱（Haemaphysalis longicorni）以及巴西的Amblyomma sculptum也可以触发相似的反应。
南非也出现了一些聚集性病例。然而，比勒陀利亚长期专注于哺乳动物肉过敏症专科医生 Tshegofatso Mabelane 表示，引起病症发作的原因尚未确定。这些病例集中在农村地区，这表明受感染的人群可能有蜱虫接触史。
但是 Mabelane 医生接诊的患者，并没有报告出现 Van Nunen 医生所观察到的蜱虫叮咬反应。Mabelane 推测可能是另一种吸血节肢动物叮咬，使这些患者对 α-gal 敏感。
哺乳动物肉类过敏的临床表现有一定的地域差异。Mabelane 医生筛选了 131 名对肉类有不良反应的南非人，给予患者牛肉香肠[4]，进行膳食干预实验（过敏原暴露实验）。根据世界其他地区的相关报道，她预计几个小时后患者就会出现反应，但事实并非如此。
Mabelane 医生表示：“我让患者记录 45 分钟内的感受，我期待着出现皮肤过敏反应，但是事与愿违。令人意外的是，他们开始出现胃肠道反应，我全程只能提着水桶跑来跑去。”
Van Nunen 医生的研究确诊了蜱虫叮咬所触发的哺乳动物肉类过敏的另外两种表现形式——食物蛋白质诱发性结肠炎综合征和更为罕见的食物碳水化合物诱发性结肠炎综合征。她还在研究第三种可能的过敏表现形式，T细胞接触性皮炎——饮食中去掉哺乳动物肉后，患者的接触性皮炎得到明显缓解。
Van Nunen 表示：“哺乳动物肉类过敏反应超越了所有已知的对食物过敏的描述，这种过敏原引发的症状涵盖了所有其他过敏原所引起的过敏反应。”其易感人群包括各个年龄段，从儿童到老年人——McGintee 曾一个三岁的孩子身上观察到这种过敏反应。
④ 思维模式转变
尽管人类体内缺乏 α-gal，但大多数人穷其一生进食哺乳动物肉类也不会出现过敏。但是，罹患 α-gal 综合征的病例数量日益剧增。据估计，在美国，有超过 5000 人存在哺乳动物肉类过敏反应，而这也是引发美国东南部地区过敏反应的主要原因。
蜱虫已经存在了很长时间，为什么在这种过敏症状日前才频繁高发，其中的机制目前还不清楚。有一种理论认为，蜱虫本身发生了变异。Karim 正在研究蜱虫体内的微生物是否会因环境因素而发生改变，从而导致蜱虫产生了 α-gal。Van Nunen 还认为，蜱虫生产 α-gal 是作为一种防御机制，以对抗其体内和体表的微生物。
研究人员也不知道为什么只有携带 α-gal 基因的蜱虫叮咬人之后才会产生过敏反应，甚至不知道为什么会产生过敏反应。
Commins 表示：“它真的打破了整个模式，那就是在幼儿时期就建立起来的模式并不是永远不会弯曲或打乱的——免疫学理论认为一旦对一种食物产生了耐受性，免疫球蛋白 IgG 抗体就会记录下来。所以我们现在谈论的是一种新的 IgE 抗体，似乎以某种方式颠覆了我们多年来所认识的 IgG 抗体的作用。”
在病患身上，很难发现是什么导致了他们对哺乳动物肉类过敏。一些临床医生观察到这种过敏可能跟家族性血型有关系， O 型或 A 型比 B 型血型的人群更易感。研究还表明，尽管对哺乳动物肉类过敏人群体内抗 α-gal 的 IgE 抗体水平较高，但并不是所有 IgE 抗体水平高的人都对哺乳动物肉类过敏。
McGintee 认为，蜱虫叮咬后可能存在一个窗口期，此时具备了对哺乳动物肉类过敏的条件，但一个人是否会过敏则取决于暴露期所受到的额外刺激因素。当一个人被含有 α-gal 的蜱虫叮咬后，他们会在一两个月的时间里产生抗 α-gal 抗体。此时，患者体内尚未产生足够的抗体来抵御 α-gal，而产生明显的反应。但是，如果在这段时间里，他们吃了大量的红肉，或者被另一只蜱虫叮咬，他们体内 α-gal 抗体水平累积，可能足以引发过敏反应。
McGintee 表示：“我个人认为，很多人在被美洲花蜱叮咬后，体内可能产生了一些 α-gal 抗体，但可能他们从来没有达到那个足以引发过敏反应的阈值，成功错过了窗口期，因此一生都没有发生过敏反应。”
如果病患不再被蜱虫叮咬，过敏似乎会随着时间的推移而减弱，这一观察结果支持了上述观点。Van Nunen 表示：“对很多人来说，你可以在 3～4 年内让他们重新开始进食肉类食物，但诀窍是保证他们不再被蜱虫叮咬。” 再被蜱虫叮咬一次，体内抗体水平和过敏反应就会再次飙升。
这就是为什么 Van Nunen 把她的部分注意力集中在防止蜱虫叮咬上，比如用杀虫剂处理衣服，以及通过减少蜱虫向宿主排出唾液的方式去除体内的蜱虫。Van Nunen 说：“研究表明，进行蜱虫叮咬预防和管理策略是有效的。”
2009年，Moore 离开澳大利亚来到了美国，现在在北卡罗来纳州一所学校任教师，他曾在夏天近距离接触过一只美洲花蜱。它在 Moore 的手臂上爬行，但还没有叮咬，所以他能够轻易把它弹开。自此，他小心翼翼地避开肉类食品，并利用自己的个人经验帮助食物过敏的学生、他们的父母和其他老师，了解食物过敏潜在的致命风险和表征。
尽管 Moore 意识到了这一点，但近年来，由于无意中接触过哺乳动物肉制品，他已经出现了好几次过敏症状。Moore 说，他仍然生活在另一种严重反应的恐惧中，那就是他随时可能会进医院。“人们都会问，不吃红肉或猪肉很难吗？我想说的是，当你知道某件事会害死你的时候，你很容易就能避开这些东西。”
参考文献：
1.O’Neil, B. H. et al. J. Clin. Oncol. 25, 3644–3648 (2007).
2.Commins, S. P. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 426–433 (2009).
3.van Nunen, S. A., O’Connor, K. S., Clarke, L. R., Boyle, R. X. & Fernando, S. L. Med. J. Aust. 190, 510–511 (2009).
4.Mabelane, T. et al. Pediatr. Allergy Immunol. 29, 841–849 (2018).
原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-02783-7
作者｜Bianca Nogrady
编译｜ninety
审校｜617
