对很多癌症患者来说，癌细胞的转移和扩散最为致命。如果能预先知道癌细胞可能转移的路线，或许会对癌症治疗有很大的帮助。
12月9日，麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的资深科学家金鑫和团队发表了一项研究，他们巧妙地利用 DNA 条形码技术，将 503 株人类癌细胞系注入到小鼠体内，得到了一份珍贵的癌细胞转移图谱（Metastasis Map, MetMap）。
图｜MetMap 示例（来源：https://depmap.org/metmap/）
这是首次以如此大的规模确定人类癌细胞株的转移潜力，也是首次以图谱的形式对癌细胞转移进行可视化，不仅有助于科学家的深入研究，对大众来说这种展现形式也更加亲民。
这项研究不仅意味着更多的研究者能够在这个转移图谱的基础上，继续深入研究导致某些肿瘤扩散到不同器官的原因，还能够为医生在癌症药物的筛选方面提供一定的帮助。
图｜相关论文（来源：Nature）
相关研究以 “A metastasis map of human cancer cell lines” 为题发表在了 Nature上，并被评为当期封面文章。
自 2008 年以来，金鑫（论文一作）已经发表论文近二十篇，合作者中包括中日友好医院消化内科的杜时雨、美国贝勒医学院的研究员张翔、德克萨斯大学西南医学中心的助理教授牟平。2013 年，他当时正参与美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症生物学与遗传学计划，期间发表过数篇论文，其发表的论文主要涉及人类癌细胞和乳腺癌等肿瘤研究。
图｜12月10日 Nature 当期封面论文（来源：Nature）
目前，对于癌细胞转移领域的研究，尚未出现可以在动物模型体内大规模进行实验的方法，一般都是针对少数癌细胞株在特定领域上进行长期深入研究。
金鑫告诉 DeepTech，“我们其实一开始做了 25 个细胞系的小实验，发现效果确实不错，而且重复性也很好。但非常的耗时耗精力，当扩展到 100 个细胞系的规模时花了我们一年多的时间才把整个实验做完。”
金鑫认为这样的研究很有局限性且非常保守，于是在他和团队进行讨论的时候就提出这样一个想法，“我们不如疯狂一把，把 500 个细胞株放在一起试试会有怎样的效果”。
就这样，在克服了种种困难后，金鑫和团队完成了这次大胆的实验，用专业的术语来讲，这是一次高通量的癌细胞转移动物模型实验。
对大规模数据集进行直观可视化，清晰描绘出不同癌症的扩散情况
金鑫表示，与Broad 研究所合作带给他的收获不仅仅是在实验规模上的突破，在实验结果上这种交互式的呈现也给他留下了深刻印象。
Broad 研究所首席科学官 Todd Golub 希望通过创建高质量、大规模的基础数据集并免费提供给全世界，为癌症转移领域做出贡献。因而 Broad 建立了一个网站专门来呈现这项研究的成果，能够更加直观的展示给人们，以及便于相关研究人员进行深入探索。
这些癌细胞转移图谱就像一朵朵形状不规则的花，五片花瓣的长短分别代表着癌细胞向脑、肺、肝、肾、骨转移的潜力，给人非常清晰、直观的感觉。
图｜MetMap 示例（来源：https://depmap.org/metmap/）
而且，这些 MetMap 还具备交互功能，通过鼠标悬停就可以看到相关细胞株原发的癌症类型、患者的性别年龄，以及量化后的转移能力。
这些数据可以帮助科学家们发现一些新的细节，比如什么驱动癌细胞转移，为什么某些癌症比其它癌症扩散得更厉害，以及用哪些抗癌药物可以潜在地减缓或阻断癌细胞的扩散。
巧妙运用DNA条形码技术，证明能够在动物模型体内研究人类癌细胞转移
为验证在动物模型体内监测大规模人类癌细胞的转移是否可行，金鑫团队首先以四个乳腺癌细胞系为例，注射至小鼠体内，五周后收集小鼠脑、肺、肝、肾、骨骼处的细胞进行分离，发现不同的细胞系能够显示出不同的转移传播模式。
于是他们继续扩大细胞系规模，绘制出 21 个乳腺癌细胞系的转移模式，并得出一些结论，例如细胞系 HCC1954 在脑组织中检出最为明显，而颅外转移以 MDAMB231 为主。
图｜21 个乳腺癌细胞系的转移模式
值得注意的是，编号为 BT20 的细胞系被检测出现在了多个器官中，但在所有器官中的丰度都很低，这反映了它具有定植能力，但没有扩张能力。另外，每个细胞系在多个小鼠中显示出高度相似的传播路线，证明在动物模型中预测人类癌细胞的转移情况是可行的。
通过使用 DNA 条形码技术成功在小鼠体内进行实验，金鑫团队为癌症转移领域的研究带来了新的方向。不过，金鑫还有更加大胆的想法，如果 DNA 条形码技术与高通量测序相结合，来一场大规模的活体动物模型实验呢？
集合 500 个人类癌细胞系，创建首个癌细胞转移图谱
“当时科技组的人都觉得我疯掉了，认为这么大规模的体内实验一定不可能实现。”金鑫向 DeepTech 回忆道。
但他并没有放弃这一想法，一次与 Broad 负责人 Todd Golub 无意间的谈话后，金鑫竟然得到了 Todd 的批准。“他也对这种一次性可以做 500 个细胞株的实验十分感兴趣，Todd 觉得这比再做五年要有趣多了。”金鑫说道。
于是该团队首先用 DNA 条形码技术对 500 个来自人体的癌细胞株进行了标记，使它们能够识别和跟踪癌细胞，这些癌细胞株囊括了 21 种癌症。然后研究人员将不同组合的细胞系通过血液注射到小鼠的循环系统中，对癌细胞的扩散进行了监测。
五周后，他们收集了来自小鼠大脑、肺、肝、肾和骨骼的样本，通过深度测序的方式来测量每个器官上有多少 DNA 条形码，来确定这些癌细胞系分别转移到了哪些器官上。
图｜实验流程
研究小组发现，在 500 多个细胞系中有超过 200 个细胞系存活下来并在小鼠体内转移。他们确定了与肿瘤扩散有关的关键特征，包括肿瘤类型、起源部位和细胞来源患者的年龄。于是，研究人员利用这些信息生成了 MetMap ，以及能够显示每个癌细胞株转移潜能的交互式图表。
“当我们把 500 个细胞系的实验做完，我觉得这是整个课题最出彩的一个瞬间。”金鑫说道。
为测试 MetMap 数据集的稳健性，他们还做了另外一组实验，这组实验分为了 5 个细胞池，每个池中包含 25 个细胞系，将它们分别注入 5 只小鼠中监测癌细胞转移情况。
图｜基于上述实验，研究人员绘制了 MetMap500 和 MetMap125
他们同样改变了细胞数量、小鼠年龄和队列大小，以确定这些参数是否会对结果有影响。最终发现，尽管实验条件不同，仍观察到转移潜能之间存在很强的相关性，这表明该方法是非常可靠的。
图｜在不同实验条件，癌细胞转移潜能之间仍存在很强的相关性
为了确定 MetMap 是否反映了人类癌症的转移模式，该团队还分析了细胞系的临床注释，发现与肿瘤谱系、细胞系来源部位（原发性肿瘤与转移性肿瘤）和患者年龄之间存在统计学上的显著相关性。
正如他们预期的那样，转移潜能与性别或种族之间没有关联，而且某些类型的肿瘤其转移潜力更高，如黑色素瘤和胰腺癌，它们很容易在病人体内发生转移。相比之下，来自脑肿瘤的细胞系通常是非转移的，反映了它们不进行血液扩散的倾向。
也许最重要的是，研究人员在个体谱系中观察到了转移潜能的广泛差异，使寻找转移倾向和肿瘤基因组特征之间的关联成为可能。值得注意的是，转移潜能并不是简单地用增殖率或突变负荷来解释，这表明转移涉及更微妙的分子决定因素。
团队以乳腺癌为例，进一步证明 MetMap 的数据价值
为了显示这些数据的价值，研究人员进一步研究了乳腺癌，MetMap 显示部分乳腺癌会扩散到大脑。他们将这些细胞系的基因组与非转移性乳腺癌的基因组进行了比较，并指出了促进癌细胞向大脑扩散的一些特征。
“我们是想以乳腺癌的转移作为一个切入点，举例告诉大家在 MetMap 的基础上可以有怎样的发现，也让大家更容易理解这项研究的意义。”金鑫告诉 DeepTech。
他们特别指出，乳腺癌细胞脂质代谢的关键变化使它们能够在大脑的微环境中存活，这表明未来的治疗可能会通过中断脂质代谢，来减缓这种转移。
图｜基底样乳腺癌中脂质代谢状态的改变与脑转移潜能相关
多种实验和临床证据表明，脂质代谢在控制细胞在大脑微环境中生存的能力方面发挥了作用。许多研究强调了脂质代谢在癌症中的重要性，但据研究人员了解，它在脑转移中的作用尚未得到充分认识。
通过干扰脂质或胆固醇代谢可能会消除癌细胞在大脑中转移性生长的可能性尤其令人感兴趣。更一般地说，这项工作阐明了癌细胞生长和组织微环境之间复杂的相互作用。
尽管该研究对癌症转移相关领域有着重大的影响，金鑫仍时刻保持客观的态度，“这个数据本身的确会对整个业界有所帮助，为研究者解决了一个很大的难题。”
不过他也表示，我们要想攻克癌症这一人类共同的“敌人”，绝不是靠一两个方向的研究就可以做到的，“这需要大家一起在不同的方向进行尝试和努力，总有一些东西会被攻克。”
