?明知医生给的是安慰剂，吃下去也有效果？病人不相信病能治好，可能真的会送命？由于安慰剂效应的影响，良性的医患互动关系对临床疗效至关重要。掌握心理学知识和高超的沟通技巧，调动病人的自疗潜能，避免反安慰剂效应对病人的伤害，是当今临床医生面临的新挑战。
撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）
古希腊医生希波克拉底曾经这样表述病人的自疗潜力：“ 真正治愈疾病的，是我们体内的自然力。” 借助现代脑神经科学的各种手段，研究人员揭示了安慰剂效应的基础是大脑奖赏系统的激活。大脑为安慰剂效应提供了必要的平台。（详见：安慰剂真能治病吗？| 揭秘安慰剂效应（二）） 在某种意义上，这些结果印合了希波克拉底的著名箴言。而对于以治病救人为己任的医生来说，关键是在临床实践中能不能对病人的自疗潜力善加利用，来增强治疗效果。
安慰剂效应起源于患者对病愈的期待。要形成这样的积极心理，有赖于病人对医生及其治疗方案的信任，而这样的信任只能来自良好的医患关系。
医患沟通与安慰剂效应
2008年，哈佛大学的安慰剂研究专家卡普恰克（Ted Kaptchuk）进行了一项有趣的临床试验[1]，专门探讨医患互动关系对安慰剂效应的影响。试验采用的模型是以针刺疗法医治肠易激综合征（IBS）。卡普恰克毕业于哥伦比亚大学著名的东亚研究专业，毕业后曾到澳门中医学院学习中药及针灸。回到美国后，他在波士顿开过一家针灸诊所，后来成为哈佛大学的安慰剂研究项目负责人。卡普恰克并没有MD（医学博士）学位，但他从1998年起就在哈佛医学院任教，并于2013年起正式就任医学教授至今。
IBS是一种影响消化道功能的慢性疾病，病因不详，主要症状有反复发作的腹痛、腹泻、便秘等。此前的研究已经发现，无论用哪种方法治疗IBS，疗效都明显地受到安慰剂效应的影响。卡普恰克团队将262名IBS病人随机分为三组。第一组在研究期间不接受任何治疗，作为对照。第二组和第三组是实验组，病人接受针刺治疗，但并非由医生以手工施针，而是采用一种特殊器械，根据不同的设置，可以像正常针灸一样迅速将针刺进皮肤到达指定的深度，也可以使针尖触及皮肤后立即停止前进，病人凭肉眼观察和局部的感觉都难以区分这两种情况。
两个实验组的差别在于医生和受试病人接触交流的程度。对于第二组，医生在第一次治疗前见到病人后首先作自我介绍，随即告诉病人他已看过病人的病历，了解病人的情况，知道自己该做什么。最后解释这是一项“科学研究”，按照规定他不能和病人多谈细节。总的谈话时间不超过五分钟。谈话结束后，医生开始安放操作设置好的针刺器械，进针后医生离开，留针20分钟后医生返回，完成出针操作，取下器械， 一次治疗即告结束。在为期三周的实验过程中，病人每周治疗两次，每次都在上肢、下肢和腹部的6至8个部位接受治疗。
第三组病人所接受的治疗与第二组完全相同，但和医生的接触交流则密切得多。在第一次治疗之前，医生和病人交谈的时间长达45分钟。讨论的内容包括病人的症状，疾病对病人日常生活与家庭关系的影响，等等。医生在交谈过程中要做到以下五点：1. 态度亲切友善；2. 专注倾听（复述病人的一些话语，或请病人重复关键内容）；3. 表达共情（“我能想象这一定很痛苦”）；4. 20秒钟的刻意沉默（作专心诊脉或思考治疗方案状）；5. 表达对于治疗效果的期望与信心（“我对治疗IBS很有经验”，“我相信针刺疗法对你会有效果”）。
两组受试病人都不知道的是，那些预先选定的治疗部位都特意避开了正规针灸的穴位，而且没有一次针尖真正穿透了皮肤。换句话说，所有的病人每次得到的都只是模拟的针刺，而不是真正的针灸！
三周的实验结束后，研究人员按照一套通用的临床标准，对所有病人的症状严重程度作定量评估，进行统计分析，确定疗效。结果发现，接受治疗的病人（第二组和第三组）比起不经治疗的对照组有明显改善，证实了安慰剂效应的存在。更重要的是，第三组的治疗效果明显优于第二组，表明亲密和谐的医患交流能显著增强安慰剂效应。
信任的力量
关于安慰剂的早期研究文献中，强调了只有在受试对象不知道自己得到的是惰性安慰剂还是活性药物的情况下，才能观察到安慰剂效应。这也就是药物临床试验采用双盲法的一个原因。卡普恰克的这个针刺疗法试验也是按这种方式进行的。但在这项划时代的研究结果发表后，卡普恰克进一步提出了下面的问题：有无可能在不对病人隐瞒的情况下，让安慰剂发挥作用？于是他设计了另一项IBS治疗的临床研究，这次用的不是模拟的针灸，而是不含活性药物的安慰剂糖片。
试验开始之前，研究人员首先明确地告诉受试的IBS病人，他们将要参加的是一项关于安慰剂改善IBS症状的临床研究，所用的安慰剂是不含任何活性药物的糖片。然后通过讨论的方式向病人传达了以下四条信息：1. 安慰剂效应是很强的；2. 吃下安慰剂以后，身体会自动作出反应，就像巴甫洛夫的狗狗听到铃声就分泌唾液一样；3. 患者对安慰剂疗法持积极态度有助于增强其效果，但积极态度并非必须；4. 最重要的是必须严格遵照医嘱服用安慰剂。
受试对象还被告知：他们将被随机分成两组，一组是不作治疗的对照组，另一组是服用安慰剂的实验组，这两组对研究同等重要。此外，试验结束后，两组的每个病人都将得到与其疾病有关的教育及咨询。这一切都解释清楚后，对所有病人进行体检，然后各自抽签入组。分入实验组的病人每人得到一个普通的处方药瓶，瓶内装着糖片，标签上注明“安慰剂，日服二次，每次二片”。
为期三周的实验结束后，研究人员又一次发现，与不经治疗的对照组相比，服用安慰剂的实验组的症状明显减轻[2]。卡普恰克医生认为，在这个所谓的“开放标签”实验中，病人尽管知道自己服用的是没有活性药物作用的安慰剂，但通过良性的医患互动交流，病人接受了来自医生的“服用安慰剂的行为本身是一种有效疗法”这一信息，正是这种信念诱发了安慰剂效应。
此外，还发现在这一不加隐瞒的安慰剂试验中观察到的效应，强度超过了此前双盲对照药物试验中对照组的安慰剂效应！卡普恰克猜测，这是由于双盲试验中的安慰剂效应来自病人对活性药物治疗效果的期待，但受试者知道，自己只有50%的机会得到活性药物；而在这次开放标签试验中，所有的病人都知道自己将得到“有效的”安慰剂，因此引起了更强的安慰剂效应！
此后几年，又有人采用类似方法对其它疾病进行试验，包括多动症、抑郁症、过敏性鼻炎、慢性腰痛，得到同样的结论：安慰剂效应可以在患者知情的情况下发生[3]。这些结果都证明了医生和病人之间的互动关系可以影响安慰剂效应的强弱。
心想则灵
早在1950年代，研究安慰剂效应的先驱比切尔在临床试验中观察到，安慰剂应答者使用吗啡时的止痛效果比安慰剂不应者强，由此间接推测，吗啡止痛的总效果由两部分组成，一部分来自安慰剂效应，另一部分来自吗啡的药理作用[4]。但那有赖于临床试验条件下用安慰剂模拟药物治疗时观察到的结果。而在常规的临床治疗中，并不涉及使用安慰剂作为对照，此时，医患互动关系对治疗效果是否会有影响？为了回答这个问题，意大利都灵医学院的神经生物学家贝内德蒂（Fabrizio Benedetti ）设计了一项临床试验。
贝内德蒂医生研究的是42名接受开胸手术的病人。手术过后，病人从麻醉状态苏醒过来，开始感觉疼痛。一小时后接受静脉注射吗啡止痛。其中一半病人是由医生在病床边注射给药的，病人同时被告知所用的是很强的止痛药，几分钟之内即可见效。另外一半病人也接受同等剂量的吗啡，但却是通过预埋的针管，由仪器控制自动给药，给药时没有医生在场。给药之后，第一组病人报告的疼痛程度明显低于第二组。
这两组病人接受的吗啡剂量一样，止痛效果应该相同。唯一不同的是第一组病人知道自己用了止痛药，产生对疼痛减轻的期望；而第二组病人对用药毫不知情，没有这样的期望[5]。
这一简单而巧妙的实验令人信服地证明，在临床治疗实践中，医生可以通过良性的医患互动关系，增强病人对治疗效果的期望和信心，借助安慰剂效应来改进药物或其它疗法的效果。既然安慰剂效应是通过预期心理诱导产生的内啡肽、多巴胺等物质实现的，这些内源激素的治疗效果自然可以与活性药物的作用相叠加，增强疗效。与此相反的是，如果医患关系恶劣，患者对医生及其施行的治疗没有信心，对症状改善不抱期望，就会造成所谓的反安慰剂效应，致使内啡肽及多巴胺的分泌减少，从而降低甚至抵消治疗药物的作用。这种效应已经在临床试验中通过PET扫描大脑直接观察到[6]。
反安慰剂效应的另一种表现，是患者对治疗药物毒副作用的担忧过度，致使用药后的不良反应增加。这类反安慰剂效应一旦发生，与药物本身固有的副作用难以区分，二者相互叠加，就可能严重干扰治疗。
杯弓蛇影——反安慰剂效应
比切尔医生早在1955年发表的论文[4]中，就描述了安慰剂也可能引起类似治疗药物的副作用。记录在案的副作用有口干、头疼、恶心、嗜睡等， 发生的频率从9%到50% 不等。在一项对焦虑症患者的试验中，有一些病人不论使用安慰剂还是治疗药物，都会出现皮疹，停用后很快就消失了。还有个病人，不论是服用药物还是安慰剂，十分钟后都会发生水样腹泻、皮疹、嘴唇水肿。不过，比切尔对此没有作进一步的探索。
他汀实验
他汀类药物是降低胆固醇、治疗高血脂、防止心脑血管疾病的常用药物，是美国最常用的处方药。他汀类药临床应用的历史已超过30年，安全记录很好。然而和任何药物一样，他汀类药也有其特定的副作用，虽然发生的频率很低，但由于使用极为广泛，已经足以引起众多病人的顾虑。
他汀药的主要副作用涉及肌肉。最常见的肌肉症状是疼痛、无力，发生的频率与药物剂量有关，通常低于5％。最严重的副作用是“横纹肌溶解症”，可能致死，但极为罕见，每十万人中不到两例。可是临床上曾经观察到，服用他汀药的病人有高达20%因肌肉疼痛而停药。这些症状都是由他汀药引起的吗？
为了回答这个问题，英国伦敦帝国理工学院的塞弗教授（Peter Sever）主持进行了一项大规模的他汀药临床研究。硏究分两个阶段。第一阶段是随机双盲对照试验，共有一万名心脑血管病的高风险者参与，一半人服用他汀药（实验组），一半人服用安慰剂（对照组）。试验结束后，分别统计两组受试者所报告的各种不良反应。结果发现肌肉疼痛是最常见的症状，在两组的频率都是每年2％左右，两组之间没有统计学上的显著区别。
第一阶段的试验结束后，一部分受试者参加了第二阶段的研究，这次是开放标签的他汀药试验，实验组在知情条件下服用他汀，对照组不服用药物。第二阶段试验结束后，发现实验组报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。
怎样解释这两个阶段的试验截然不同的结果？
引起肌肉疼痛的原因，不外乎以下三类：1. 他汀药的副作用；2. 病人知道他汀药可能引起肌肉疼痛，产生先入为主的担忧，由此造成的反安慰剂效应；3. 与药物无关的各种其它原因。
在随机双盲试验中，两组唯一的差别是用或不用他汀，而且所有受试者都不知道自己吃的是他汀或安慰剂。因此只有他汀组高出对照组的肌肉疼痛比例，才代表真正的他汀药副作用。而实际观察到两组的肌肉疼痛比例没有显著差别，表明在所研究的受试人群及试验条件下，他汀没有明显的副作用，大多数病人所报告的肌肉疼痛不是由他汀药引起的。
在第二阶段的非双盲试验中，来自同一个人群的受试者在开放标签条件下，服用与第一阶段同样剂量的他汀，所报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。由于对照组不服用他汀和安慰剂，不存在任何他汀的副作用或者反安慰剂效应，因此引起实验组超出对照组的肌肉疼痛病例的原因可能有：1. 他汀的副作用；2. 反安慰剂效应。而第一阶段的双盲对照试验结果可以排除他汀的副作用，表明实验组所观察到的额外的肌肉疼痛病例，主要是由于受试者知道自己服用他汀，由此造成的反安慰剂效应。
这一发现于2017年在《柳叶刀》发表[7]，引起了注意，并得到其它研究的证实。时至今日，主流医学界已达成共识[8]， 病人在服用他汀降低血脂时，如果发生肌肉疼痛，应与医生密切配合，仔细分析原因，采取针对性的措施，或减量，或换药，或继续。如果贸然停药，放弃治疗，徒然增加罹患心脑血管疾病的风险，这样无异于因噎废食。
可怕的消极预期
消极预期心理对身体的负面影响，最令人震撼的极端例子，莫过于以下这个“水滴声致死实验”[9]。19世纪时，有个法国人想研究意识怎样影响生命。法皇拿破仑三世特许他用一名死刑囚犯来做试验。行刑当日，死囚被告知他将被从颈动脉放血至死，然后就被蒙住双眼，捆绑固定在一张台面上，台下设置了一个水盆和滴水管。行刑者用针在死囚脖颈上一刺，但并未真正刺进血管。与此同时，水管开始向盆中滴水。
一片死寂中，只听到水滴落入盆中的声音。
六分钟后，死囚的心脏停止了跳动，尽管他连一滴血都没有失去！
临床观察已经发现，各种原因引起的反安慰剂效应对治疗效果的负面影响，程度甚至可能超过安慰剂效应的正面作用[10]。（参见返朴文章《怎么也治不好的病，也许是反安慰效应在作怪》）尤其是在当今这个信息爆炸的时代，互联网自媒体上随处可见各种卫生保健信息，鱼龙混杂，真假难辨，令人无所适从。病人出于焦虑，对有关自身疾病的负面信息往往高度敏感，特别容易受到反安慰剂效应的危害。医生在与病人交流时，既要尊重病人的知情权，实事求是地让病人了解真相，又要注意防止在不经意中强化了病人的负面情绪，同时还要教育病人提高辨别能力免遭不良信息的干扰，这就要求医生除了精通本专科的业务，还必须掌握心理学知识和高超的沟通技巧，充分了解怎样避免反安慰剂效应对病人的伤害，这对于临床医生来说是新的挑战。
医者仁心
人类的大脑隐藏着无穷的奥秘。21世纪生命科学领域的最前沿，便是探索人类各种精神、心理活动的机制。自二战结束，安慰剂效应研究被比切尔医生等人带上科学的轨道，七十多年来经过几代人的努力，已经取得了长足的进展，但医学界对其作用机制的了解依然十分有限，而且存在许多争议。毫无疑问，安慰剂效应并非万能，而且在不同个体之间的差异很大，绝不能代替常规治疗；但无视安慰剂效应则可能严重影响常规治疗的疗效。
2018年8月，美欧多国30位研究安慰剂效应的专家联名发文[11]，再次强调了安慰剂和反安慰剂效应对临床治疗效果的显著影响，呼吁在深入进行研究的同时，将现有研究成果尽快应用于临床实践，加强对医务人员的教育和培训，以期在医治病人时最大限度地调动病人体内的自疗潜能，提高医疗效果。
两千多年前，被尊为西方医学史祖的希波克拉底，给后人留下了这样的行医宗旨：“有时治愈，经常治疗，总是安慰。”他还说过“了解患病的那个人，比了解那人所患的病，更加重要。”治疗的对象是病，医术有限，所以治愈疾病的目标并不总能实现；安慰的对象是人，大爱无疆，医生的关爱和心灵抚慰给病人带来的帮助，药石无可替代。
自古以来，医生都是受人尊敬的职业。究其原因，就是不论在哪个时代，以人为本的良医总能通过关爱和抚慰病患，在医学水平限制的范围内，尽可能地纾解患者的病痛。今天，一个称职的医生，即使拥有代表21世纪医学科技最高水平的各种治疗手段，要想真正无愧于“守护生命的白衣天使”这个崇高称号，对病患的仁爱之心仍为根本。这种爱心的养成，是医生基础教育中不可缺少的重要部分。
2019年初夏的一天，美国西海岸一所著名学府的校园内，医学院的毕业典礼正在进行。年轻的新医生们身披黑绿两色的医学博士袍，跟随院长庄严地复诵了源自希波克拉底的医生誓言。应届毕业生代表在致辞中，深情回顾了学医路上师长的谆谆教诲和自己的心路历程，最后向即将走上医生岗位的全体同学发出倡议：“让我们永远记住，在每个病人身边尽可能多待五分钟！”
检查过病人，开了处方，下好医嘱，后面还有那么多繁忙的事务等着你处理，多待这五分钟是为什么？
再多给病人一点温暖，一点安慰，一点希望，一点信心。这点点滴滴，流入病人的心田，都能转化成促进康复的神奇力量！
主要参考资料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
其他参考文献
[1] Kaptchuk TJ et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ. 2008; 336: 999-1003.
[2] Kaptchuk TJ et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2010; 5(12): e15591.
[3] Charlesworth JEG et al. Effects of placebos without deception compared with no treatment: A systematic review and meta-analysis. J Evid Based Med. 2017; 10: 97-107.
[4] Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955; 159: 1602-6.
[5] Benedetti F et al., Open versus hidden medical treatments: The patient’s knowledge about a therapy affects the therapy outcome. Prevention & Treatment. 2003; 6. Article 1.
[6] Scott DJ et al. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch Gen Sychiatry. 2008; 65: 220-31.
[7] Gupta A et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017; 389: 2473-81.
[8] Pedro-Botet J et al. Muscle and statins: from toxicity to the nocebo effect. Expert Opin Drug Saf. 2019; 18: 573-9.
[9] Watson, M. Power of Suggestion. https://www.drmarthawatson.com/power-of-suggestion.
[10] Greville-Harris M & Dieppe P. Bad is more powerful than good: the nocebo response in medical consultations. Am J Med. 2015; 128: 126-9.
[11] Evers AWM et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018; 87: 204-10.
