研究已经证实，安慰剂效应可以调节免疫反应，增强抗感染能力；“乐观的癌症患者活得更久”，也确有其事。今天我们就讲讲安慰剂是怎样通过＂欺骗＂大脑里的奖赏系统，来发挥治疗效应的。
撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）
第二次世界大战期间，哈佛医学院的比切尔医生在前线野战医院中观察到，紧急情况下有人用生理盐水代替吗啡止痛，居然获得成功。受此启发，战后他与同事开创了对安慰剂效应的科学研究，证明了安慰剂的疗效是客观存在的事实，而不是病人的主观臆想。比切尔等人的工作直接导致美国新药审批标准的重大变革，以及为了淘汰无效药物而对现有药品市场的大清理。（详见：战地无吗啡，盐水当麻药，你信吗？| 揭秘安慰剂效应（一））
疾病和创伤的各种症状中，疼痛或许是最普遍的一种。也许正因为如此，“病痛”常常被作为“疾病”的代名词。比切尔等人早期的安慰剂研究也主要集中于它对疼痛的作用。他们发现在一定的条件下，安慰剂的确有可能像止痛剂吗啡一样减轻痛感，但没有真正回答这是为什么。事实上，尽管吗啡在临床上早已作为止痛剂使用多年， 医学界也完全不知道它的作用机制。直到1970年代以后，随着脑神经科学的发展，这一问题的答案才开始浮现。
安慰剂生物学的诞生
千百年来，人类一直在使用各种天然产物来纾解疼痛。用得最早最广的天然止痛剂是鸦片。据考证，早在五千多年前，中东两河平原上的苏美尔人就开始种植鸦片，供娱乐及药用。吗啡就是鸦片所含的一个主要活性成分，不仅具有很强的镇痛作用，而且用后能使人产生欣快感，也正因此它极易造成上瘾。吗啡有强烈的抑制呼吸作用，过量使用吗啡以及其它鸦片类毒品能造成死亡。对这些舍命吸毒的瘾君子进行急救的一种解药名为纳洛酮，它是吗啡类物质的拮抗剂。
1970年代初，科学家发现大脑神经细胞表面有一种受体分子，可以识别吗啡等鸦片类药物，这种受体因此被命名为“鸦片类受体”。吗啡就是通过与这个受体结合，阻断大脑接收到的疼痛信号，降低疼痛的感觉。纳洛酮的作用则是阻止吗啡分子与受体的结合。1975年，苏格兰的一组研究人员发现，大脑本身也可以产生一类作用与吗啡相似的物质，称为内啡肽，其英文原名endorphin就是“内源性吗啡”（endogenous morphine）的缩写。内啡肽和吗啡一样，可以结合到鸦片类受体上，发挥止痛作用，造成欣快感。换句话说，它是我们的大脑自行产生的止痛剂。由此看来，识别内啡肽的受体被命名为“鸦片类受体”，实在是本末倒置，这受体本是造物主设计出来识别内源止痛剂的，吗啡只不过是鸠占鹊巢罢了！
美国加州大学旧金山医学院有个神经生物学家莱文（Jon Levine），猜测安慰剂的止痛作用可能与内啡肽有关。为了证实自己的猜想，他设计了一个实验。莱文找来两小时前刚拔过牙，正在经历疼痛的病人，首先给他们注射一针安慰剂，但告诉他们打的是止痛剂。注射后有一些病人的疼痛没有改善，另一部分病人疼痛减轻。我们已经知道，这些疼痛减轻的病人就是安慰剂应答者，安慰剂效应在他们身上发挥了作用；而疼痛没有减轻的病人是安慰剂不应者。
接下来就是这个实验的关键部分。研究人员给所有病人再注射一针，这次用的是纳洛酮。注射以后，安慰剂不应者的疼痛没有恶化，表明纳洛酮本身不会造成疼痛；而安慰剂应答者的疼痛则明显加剧，达到和安慰剂不应者相同的程度。这一结果表明，安慰剂效应被纳洛酮消除了。
已经知道纳洛酮是吗啡的特异性拮抗剂，可以防止吗啡和脑细胞的鸦片类受体结合，阻断吗啡的药理作用。可是这些病人并没有注射过吗啡，那么纳洛酮起的作用是什么？唯一合理的解释就是安慰剂效应诱发大脑产生了内源吗啡——内啡肽，正是这些内啡肽减轻了患者的痛感，而纳洛酮则阻断了内啡肽和吗啡受体的结合。
1978年，莱文以“安慰剂止痛的机制”为标题，在《柳叶刀》发表了他的发现[1]。莱文的结果很快被其它研究团队证实。这一工作的划时代意义在于第一次从神经生物学的角度，揭示了安慰剂效应的物质基础。莱文的同行曾经这样评论:“安慰剂生物学由此诞生。”
大脑的奖赏系统
随着脑神经科学的发展，特别是采用了正电子断层扫描（PET）、功能性磁共振成像（fMRI）等非侵入性的影像技术以后，可以在无创的条件下实时观察人脑皮层各部分的活动情况，神经生物学家已经能将大脑中掌管记忆、情绪、语言等不同功能的区域直接定位到大脑皮层的不同部位。这些研究发现，除了内啡肽，大脑还能产生其它一些类似的、具有治疗作用的内源激素，分别通过相关的特异性神经控制回路发挥作用。大名鼎鼎的多巴胺就是这类激素中的一个。
大脑是控制动物多种行为的神经中枢。动物个体有两种行为对整个种群特别重要：一是进食，二是交配。进食才能得到必须的营养，使个体生存、发育；交配才能产生后代，令种群延续。在进化的过程中，通过自然选择在动物体内形成了一套机制：对有益的行为进行奖赏，以鼓励多多进行。具体来说，就是在进食或交配时，让大脑中产生一类能激发快感的激素，称为“快乐激素”，其中包括多巴胺、内啡肽、5-羟色胺等等。这种奖赏机制的运作涉及神经系统中分别掌管不同功能的各部分，多巴胺等激素的一个功能就是在各部分之间传递信息，起协调作用，因此又称为“神经递质”（neurotransmitter）。
这套奖赏机制在人类也不例外。孔夫子早就说过，“饮食男女，人之大欲存焉。”美食、美声、美色、美景，一切美好的事物，都能促使快乐激素分泌。适度的体育锻炼、唱歌、跳舞，使人心情愉快，因为大脑知道从事这些活动有益身心健康，因此分泌出快乐激素来对我们进行奖赏。
积极的心理状态与健康的生理状态就是在奖赏机制的作用下相辅相成的。反过来，如果缺乏理性的自制能力，一味追求毒品造成的欲仙欲死的病态快感，奖赏系统遭到毒品劫持，就会导致恶性循环，形成毒瘾而不能自拔，一步步堕入万劫不复的深渊。
与动物一样，人脑奖赏机制也可以被先前的经验所触发，也就是说，学习得到的条件反射也可以触发奖赏机制。例如辣椒能刺激舌头，造成疼痛。为了抑制这种痛感，大脑分泌能止痛的内啡肽，在减轻舌头疼痛的同时，制造了欣快的感觉——痛快！而我们则把这种快感与辣椒联系起来。这就是嗜辣者进了川菜馆，看到菜单上的麻辣火锅就食指大动，跃跃欲试的原因。
奖赏系统产生的快乐激素除了奖励有益行为，还往往兼有其它重要的生理功能。而缺乏这些内源激素则可能造成不同的疾病。例如，内啡肽除了止痛，还与进食、喝水、运动、性交等活动有关；5-羟色胺的浓度太低则与抑郁症有密切关系（参阅：返朴文章《为了发明治抑郁症的良药，研究者没少抑郁》）。又如多巴胺，除了使人愉悦，还能影响学习、记忆，控制肌肉运动。如果制造多巴胺的神经细胞遭到损伤，分泌的多巴胺减少，就会造成肢体震颤、僵硬、移动迟缓、失去平衡能力等症状，这就是帕金森症——一种神经系统的退行性疾病。临床上治疗帕金森症的常用药物是左旋多巴，服用后药物能进入神经细胞，转化成多巴胺，从而减轻症状。
临床研究人员早已发现，用药物治疗帕金森症时，病人对治疗效果的期望能造成很强的安慰剂效应，但其中的机制不明。2001年，加拿大神经生物学家斯托赛尔（A. Jon Stoessl）用接受治疗的帕金森症病人进行了一项双盲对照试验，在实验过程中采用PET扫描，直接观察大脑内部受损的多巴胺活性区域发生了什么变化。结果发现，安慰剂能显著增加受试病人内源多巴胺释放的水平。
参加试验的帕金森症病人都知道药物的疗效，因此在用了安慰剂，但误以为是用了药物的情况下，依旧期待症状得到改善。斯托赛尔医生因此得出结论：这种预期心理能促进大脑制造多巴胺。这个重要的发现发表在《科学》（Science）上，它第一次把安慰剂效应与大脑的奖赏系统联系起来[2]。
当我们求医时，如果信任所看的医生以及医生提供的治疗，就会产生对疾病痊愈的期望，这就在潜意识中向大脑发出心理暗示：疾病很快会被治好。大脑因此决定对我们求医的行为进行奖励。于是奖赏系统中的特定部位被激活，分泌出内啡肽、多巴胺等激素。这些快乐激素一方面使我们心情愉快，另一方面还能引起各种良性的生理反应，减轻症状，促进疾病痊愈。
“治标”或“治本”……
由于疼痛的严重程度主要依赖于患者的主观感受和描述，因此常有人提出这样的疑问：安慰剂效应可以减轻患者的痛感，对于缓解疼痛症状确实有用；但对引起疼痛的基础疾病，例如创伤和感染，或者癌症这样的器质性病变，是否也有治疗作用？换句话说，安慰剂效应除了“治标”，是否也能“治本”？
疼痛通常是炎症反应的一种表现。所谓炎症，是免疫系统为了修复创伤，清除感染作出的保护性反应。以病毒感染为例，免疫系统在探测到入侵病毒时，各种免疫细胞就被动员起来，大量复制扩增，迁移到被感染的部位，根据各自的分工，分泌各种不同功能的细胞因子。有些细胞因子能直接抑制病毒核酸的复制；有些能调节被感染的宿主细胞的基因表达，使之进入一种抗病毒状态；有些能调集身体其它部位的免疫细胞，迅速奔赴战场支援抗病毒之战。有些免疫细胞，例如天然杀手细胞（NK细胞），还能直接将已被病毒感染的宿主细胞连同其中的病毒一起杀死。这一系列反应表现在临床上，就是我们观察到的红、肿、热、痛。免疫系统通过这样的炎症反应就有可能清除病毒，使患者恢复健康。
然而炎症反应是一柄双刃剑，既能消灭病毒，也可能对人体自身组织造成损害。万一免疫系统的反应过度，形成所谓“炎症风暴”或“细胞因子风暴”，就能造成多种器官组织的大面积破坏和功能衰竭，危及生命。2020年初开始暴发流行的新型冠状病毒引起的COVID-19重症疾病就是这样发生的。
免疫系统如有异常，还可能将自身的健康组织误认为是外来入侵者，发动炎症反应加以破坏，这就造成各种自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、红斑狼疮等等。除此之外，慢性炎症反应还和心血管疾病、2型糖尿病、失智等有关。最新的研究发现，免疫系统的正常功能还可能有助于防止发生抑郁，维护心理健康[3]。
免疫系统除了保护身体对抗感染，还能监控正常细胞中发生的致癌突变，将这样的突变细胞及时清除，把癌症消灭在萌芽状态。
免疫系统的各种器官和身体的其它器官一样，也受到中枢神经系统控制。由此不难想象，植根于大脑的各种心理活动，包括与安慰剂效应有关的心理活动，有可能通过神经系统传导的信号影响免疫系统的功能。
临床研究早已发现，抑郁、焦虑等心理状态会增加人体对传染病的易感程度，而积极乐观的情绪可以促进身体健康，包括心血管系统的健康和被病原体感染后的康复。研究人员相信，这种心理健康与生理健康的联系就是通过安慰剂效应实现的，对健康的正面期望可以加速病人的康复。
如前所述，临床试验已经证实，帕金森症患者对治疗效果的期望可以激活大脑的奖赏系统，释放多巴胺，使症状减轻。那么安慰剂效应调节免疫系统、增强抗感染能力的假设，是不是也可以用实验来验证？
实验说了算！
2016年，以色列的一组神经生物学家精心设计了一项用小鼠进行的实验，人为刺激小鼠大脑的奖赏系统，然后检查小鼠抵抗细菌感染的免疫功能是否发生变化[4]。
实验的第一步，是给小鼠大脑中负责合成多巴胺的神经细胞装上一个开关，让研究人员能控制细胞释放多巴胺。这个开关是一个特别设计的蛋白质分子，横跨细胞膜的两面。露在细胞外面的一端是一个受体，可以识别一种名为CNO的药物分子。一旦有CNO结合到受体上，即可触动开关，细胞膜内侧的开关另一端就发出刺激信号，使细胞产生多巴胺。
这个开关是怎样装上的？研究人员先构建编码这个蛋白质开关分子的基因，将它插进一种可以感染神经细胞的病毒基因组中，得到一个重组病毒载体，然后用显微注射，把病毒载体直接注射到大脑中的腹侧被盖区（VTA）——奖赏系统中一个能制造多巴胺的区域。病毒载体感染了VTA的神经细胞，把开关蛋白质基因带进细胞，指导合成开关蛋白质分子。这些分子自行插进细胞膜，安装开关的任务就此完成。
下一步，研究人员给小鼠注射药物CNO，然后观察小鼠行为的变化。CNO分子通过血流进入大脑VTA区，结合到受体上，触发开关，使细胞产生多巴胺。这些实验用鼠养在两个相连的小室中，可以在两室之间自由移动。未注射CNO之前，小鼠来回游荡于两个小室，在每个室内待的时间基本相同。而注射了CNO以后，小鼠在哪个小室接受注射，在那里待的时间就比在另一室久。为什么？因为药物激活了VTA区，启动了奖赏机制，小鼠在哪里注射了药物，就在那里待得更爽，舍不得离开。此外，与不接受注射的对照小鼠相比，VTA区激活的小鼠与同伴的社交行为也增加了，因为快乐激素使它们变得友善了！
至此，研究人员已经实现了以人工干预精准启动奖赏机制。万事俱备，可以开始收集最关键的实验数据了。研究人员首先给实验鼠注射CNO，激活VTA区，24小时后检查小鼠的各种免疫细胞，发现它们的活性提高了。此时用细菌感染小鼠，这些免疫细胞杀死细菌的能力明显增强，小鼠体内的细菌数量显著降低。此外，奖赏系统被激发后，针对细菌的保护性抗体水平也提高了。这些结果清楚地证明，激活奖赏系统可以增强小鼠免疫系统对抗病原体感染的能力。
由于安慰剂效应就是通过对病愈的期待心理激发奖赏系统而实现的，这项研究的结果表明，安慰剂效应对于由病原微生物感染造成的疾病也有一定的治疗作用。
2018年，同一组研究人员又发表了另一篇重量级文章：他们采用类似的实验系统，在带有肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通过激活大脑的奖赏系统，增强了免疫系统的抗肿瘤功能，使癌瘤缩小[5]。虽然相同的实验不可能在人体中进行，这个动物实验的结果已经很好地解释了临床上观察到的现象：乐观的心态有助于延长癌症患者的存活时间。
这些成果表明，安慰剂效应是以大脑奖赏系统的激活为基础的。大脑本身的结构与功能为安慰剂效应提供了必要的平台。医生在临床实践中能否利用这一条件来增强治疗效果？
（待续）
主要参考资料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
参考文献
[1] Levine JD et al. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978; 2: 654-7.
[2] de la Fuente-Fernández R et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science. 2001; 293: 1164-6.
[3] Pappalardo JL et al. Transcriptomic and clonal characterization of T cells in the human central nervous system. Sci Immunol. 2020；5: eabb8786.
[4] Ben-Shaanan TL et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat Med. 2016; 22: 940-4.
[5] Ben-Shaanan TL et al. Modulation of anti-tumor immunity by the brain's reward system. Nat Commun. 2018; 9: 2723.
