10 月盛典刚过，就有往届诺奖得主接连翻车。继 2019 年诺奖得主格雷格.塞门扎（Gregg L. Semenza）被爆出数十篇论文涉嫌造假后，2007 年诺奖得主马丁.伊文思（Martin Evans）也遭遇学术不端指控。
10 月 19 日，《心血管转化研究杂志》（JCTR）发表 “编辑部关注” 称，马丁.伊文思团队在 2016 年发表的希腊心脏干细胞研究存在伦理问题；与此同时，包括他本人在内的数名研究人员还涉嫌未注明有利益冲突的任职。
与格雷格.塞门扎仅仅是 “纸上谈兵” 式的学术不端不同，马丁.伊文思的研究涉及人体试验，其不端行为可以直接给患者带来健康乃至于生命的威胁。
马丁.伊文思与中国不止一家公司有合作关系，一位接受 DeepTech 采访的华人学者由此提出疑问：伊文思在中国这边的合作与 “布局”，是否也会存在类似问题？
图 | 马丁.伊文思（来源：《电讯报》）
图 | 2016 年希腊临床试验论文截图。
这项研究问题究竟有多严重？
马丁.伊文思 1941 年出生于英国，1963 年从剑桥大学毕业后，进入伦敦大学，并于 1969 年获得解剖学和胚胎学博士学位。2007 年，他与另外两位美国科学家因 “基因敲除” 而分享了 2007 年诺贝尔生理学或医学奖。如今，他在英国卡迪夫大学担任教授。
伊文思是遭到指控的这项研究的第八作者，其在论文中的任职机构是卡迪夫大学。值得注意的是，他是英国 Celixir 细胞疗法公司共同创始人、总裁兼首席科学官，而上述希腊研究所用的干细胞正是该公司的商业化产品。
Celixir 公司原名英国细胞治疗有限公司，成立于 2009 年，由伊文思和曾任罗氏全球新兴技术部门负责人的阿詹.雷金纳德共同创立，其技术优势在于能够分离特异性干细胞。迄今该公司已完成 5 轮融资。
DeepTech 发现，《心血管转化研究杂志》论文背后并非简单的伦理问题，Celixir 公司在该研究中的系列作为正在遭遇利物浦大学干细胞生物学家帕特丽夏.默里的严重指控，包括学术造假。
此外，该公司还被指控误导英国的医疗监管机构，以获得新一轮医学试验的授权。目前英国监管机构已经叫停了相关研究。
《心血管转化研究杂志》是心血管转化研究领域的顶级期刊，属于施普林格.自然集团旗下的学术杂志。今年 2 月 18 日，《心血管转化研究杂志》主编接到关于伦理问题的举报，并开始调查，到 10 月 19 日方发出对此文章的关注，前后历经 8 个月。
这项 2016 年发表的希腊临床研究称，在接受注射 iMP 细胞 12 个月后，11 名患者的左心室瘢痕面积显著减少，生活质量显著改善。iMP 细胞是英国 Celixir 细胞疗法公司的干细胞产品，用于缺血性心肌病患者在冠脉旁路手术中的一次性注射。
“编辑部关注” 指出，该研究未获得希腊国家伦理委员会或国家组织的提前批准，而仅有 AHEPA 大学医院和亚里士多德大学医学院的机构审查委员会批准是不够的。“编辑部关注” 提出的另一个问题是，数位研究人员与 Celixir 公司之间的利益关系未在论文中注明。
论文共有 8 位作者，其中，第一作者、第二作者（通讯作者）、第六作者分别是希腊 AHEPA 大学医院心胸科的基里亚科斯.阿纳斯塔西亚迪斯、心胸科的波利赫罗尼斯。安东尼奥以及核医学科的阿尔吉里奥斯.杜马斯，三人均表示同意 “编辑部关注” 的声明。
第三作者斯蒂芬.韦斯塔比是 Celixir 公司的心脏科首席医学顾问，但他的论文署名机构是牛津大学医院。韦斯塔比是世界一流的心外科手术专家和人工心脏专家。据《电讯报》在今年 3 月份的报道，韦斯塔比曾亲自到希腊考察，并认为参与研究的患者状况很好，随后该研究获得了英国监管机构的认可。他也认可 “编辑部关注” 的声明。
第四作者雷金纳德、第五作者萨贝娜.苏丹和第八作者伊文思均不同意 “编辑部关注” 的声明。第七作者、AHEPA 大学医院第一心脏病科的乔治.埃夫希米亚迪斯尚未回应。
雷金纳德是 Celixir 公司的 CEO，然而他有负面新闻在身。据《电讯报》在今年 3 月份的报道，雷金纳德在 2005 年被禁止从事牙医工作，因其被指控虐待数十名患者。雷金纳德是 Celixir 核心技术的发明者，他设计并领导了早期临床试验。他的论文署名机构为牛津大学。
图 | 阿詹.雷金纳德是 Celixir 公司核心技术的发明者，并设计并领导了早期临床试验。（来源：Celixir 公司）
第五作者萨贝娜.苏丹是 Celixir 公司全球研究主管，她的署名机构为牛津大学医院。
同时，“编辑部关注” 指出，论文中的一些信息需要更正：“研究中使用的 iMP 细胞是在 GMP / ISO 9001 条件下制备的” 更正为 “用于研究的 iMP 细胞是在 ISO 9001 和 ISO 15189 条件下制备的”。这就意味着，这些 iMP 细胞没有满足 GMP（药品生产质量管理规范）要求。
在帕特丽夏.默里看来，“编辑部关注” 姗姗来迟，且措辞远不够坚决，还回避了更为重要的问题。
事实上，默里早在 2019 年就开始指控，马丁.伊文思创办的 Celixir 公司有多种违规并涉嫌欺诈。
帕特丽夏.默里在利物浦大学的官方介绍中坦承，自己对科学的完整性感兴趣，并反对对患者过度使用细胞疗法。她告诉 DeepTech，她在 2019 年 7 月就联系了《心血管转化研究杂志》，并在今年 1 月提供了无可辩驳的证据。
默里认为，这篇论文应该撤稿，而不仅仅是被 “关注” 和更正。因为论文还存在其他未提及的问题。例如，该论文声称，注入患者的细胞是从骨髓中提取的，事实上却是提取自外周血。
在 2018 年收到 “不当行为指控” 后，希腊监管机构展开了调查，发现其临床试验没有获得国家主管当局批准，也没有得到独立伦理委员会的支持。
目前，卡迪夫大学针对伊文思的相关调查也在进行中。DeepTech 也向伊文思致函希望得到其对相关指控的回应，截至发稿未收到其回复。
必须指出的是，伊文思与中国相关机构有多种合作。据中国新闻网 2013 年报道，内蒙古银宏干细胞生命科技投资公司与英国 CTL 等公司共同合作成立 “中英干细胞联合实验室”，主要以引进伊文思的 “自体外周血中胚层基质细胞治疗心脏衰竭等疾病的临床应用专利技术” 为主要研究内容。
更早的 2012 年 12 月 10 日，中源协和干细胞生物工程公司控股的和泽生物公司与 Celixir 公司签订《专利技术独占许可协议》，Celixir 公司将其拥有的自体中胚层基质细胞治疗心脏衰竭临床应用专利技术，以及与技术临床应用相关的专有技术授予了和泽生物公司控股子公司。
图 | 特里夏.默里是利物浦大学转化医学研究所干细胞和再生医学教授。她是利物浦大学再生医学网络的创始人，并且是英国再生医学平台（UKRMP）安全和功效中心的首席研究员。（来源：For Better Science）
专访帕特里夏.默里：患者面临巨大风险，马丁.伊文思是骗局同谋
DeepTech：你是如何关注到这项研究的？为什么会特别关注干细胞治疗研究？
帕特里夏.默里：有一天我听到 Celixir 公司（以前称为细胞治疗有限公司）首席执行官雷金纳德在电台节目中表示，英国退欧可能会使英国能够发展自己的监管框架，从而使 Celixir 这类公司能够加速细胞疗法让临床患者获益。
我本人是英国的干细胞研究学者，令人惊讶的是，我之前从未听说过 Celixir 或雷金纳德。我搜索更多信息，发现了一些有关雷金纳德令人不安的信息。
DeepTech：为何希腊国家伦理委员会或国家医学组织的伦理审批很重要？这个审批是否会影响研究结果，或者有违当地招募患者的意愿？为何仅有 AHEPA 大学医院和亚里士多德大学医学院的机构审查委员会批准是不够的？
帕特里夏.默里：对于临床试验而言，获得国家法规和伦理批准非常重要。
监管者需要检查来自实验室和动物研究的支持数据，然后判断该疗法对患者是否安全。他们还将仔细检查用于试验的细胞的制造过程，以确保细胞质量。国家伦理委员会将检查患者是否会遭受不可接受的风险，并将检查 “患者信息表”，以确保患者 “知情同意”。
在没有监管、监督的情况下制造和使用细胞疗法时，可能会对患者构成严重风险，因为细胞可能会受到污染，从而可能导致败血症或传染病。
此外，在 Celixir 的案例中，研究者并没有事先在动物中测试这种细胞，就直接将细胞注入到患者心脏。这是非常鲁莽的行为，因为这些细胞可能引起输液反应或心脏骤停，从而可能导致死亡。
在欧洲，医院 IRB 的角色是评估单人患者（通常在 “同情使用” 情况下）未经证实疗法的适用性。“同情使用” 是针对患有严重生命危险的患者，允许未经批准的疗法在正式临床试验之外应用。医院的 IRB 不应批准进行临床试验。
Celixir 案一个特别令人困扰的方面是，其所测试疗法是 Celixir 的商业产品，这意味着该试验的主要受益者可能是 Celixir，而不是患者。
应当指出的是，希腊当局不仅惩罚了 Celixir，而且还对 AHEPA 医院和首席研究员施加了惩罚。
DeepTech：作者们仅宣布持有股份而未注明 Celixir 公司的隶属关系，这件事为什么重要？
帕特里夏.默里：我认为 Celixir 的员工雷金纳德、苏丹和伊文思不想声明他们隶属于细胞治疗有限公司，因为当时他们的公司位于威尔士的斯旺西大学，无法获得临床细胞生产的 GMP。如果他们声明这个隶属关系，那么可能会问及有关细胞制造地点的问题。
DeepTech：在你看来，这个干细胞研究暴露出的问题属于什么级别，这些遗漏或缺憾是研究人员的主动行为，还是不小心的无意之举？
帕特里夏.默里：我认为在干细胞治疗领域中普遍存在不道德行为，因为直接向患者出售未经证实疗法的诊所数量在持续增加。这是严重的问题，因为患者会受到伤害。当受人尊敬的科学家与干细胞公司合作开展这样的行动，我会特别感到困扰。大多数情况下，我认为这些行动是有意而不是偶然的。
在 Celixir 案中，雷金纳德、苏丹和伊文思一定知道他们的细胞不是在 GMP 条件下生产的，患者面临巨大风险。
看起来 Celixir 的目标是在英国进行试验，然后申请市场授权，如果获得批准，这将使他们能够出售其疗法以赚取巨额利润。
DeepTech：诺奖获得者伊文思不同意《心血管转化研究杂志》的 “编辑部关注”，这是否说明他对这些伦理规范不够重视？他不是通讯作者，是否意味着他在这个研究中不是重要角色？
帕特里夏.默里：伊文思不承认有任何不当行为，这令人失望。目前尚不清楚他为什么不同意 “编辑部关注”。
作为 Celixir 的首席科学官，伊文思需要对试验中使用的细胞完全负责。可以想象，他完全意识到了这些细胞不是在 GMP 设施中制备的，而且在用于希腊试验之前，还没有在适当的动物模型中进行验证。
DeepTech：你是否与伊文思教授或其他相关人员进行过交流？他们的反馈是什么？
帕特里夏.默里：最初，当我找到有关雷金纳德的所有新闻报道时，我试图与伊文思联系以提醒他，因为我认为他可能对这些信息不知情。但是，我找不到他的电子邮件或电话号码。
但是不久之后，我注意到伊文思帮助制作了一段宣传视频，其中从威尔士医院的心肌梗死患者血液中分离出的细胞被错误地呈现为可以治愈心脏病的干细胞。然后我注意到，伊文思与雷金纳德为共同发明人，这是一项欺诈性专利，其中的数据被窃取和歪曲。我由此得出结论，马丁.伊文思是骗局同谋。
2019 年，一位英国记者设法与伊文思对话，他驳回了我的所有担忧。
我还试图与论文合著者中的希腊外科医生联系，但没有得到任何回应。
我联系了论文第六作者阿尔吉里奥斯.杜马斯，他负责心脏扫描。我希望拿到匿名的患者扫描数据。之所以这样做，是因为我怀疑合著者较早的论文中有某些数据被重复使用。我认为没有引用较早的论文非常可疑，扫描图像上会标有日期，我据此能够分辨它们属于哪个研究。结果杜马斯告诉我已将所有扫描件删除。我已将此告知施普林格.自然集团，但在 “编辑部关注” 中并没有提及这一点。
我还联系了论文第三作者、英国心脏病外科医生斯蒂芬.韦斯塔比。他告诉我，伊文思告之发现了针对心力衰竭的细胞，于是他将伊文思介绍给了对干细胞疗法感兴趣的希腊同事。他说，由于伊文思是诺奖得主，他们很高兴有机会与其合作，并相信其有关细胞的一切信息。最近，韦斯塔比告诉我，当他被告知该试验未经适当批准而进行，并且与良好临床实践（GCP）存在严重偏差，这会使患者处于危险之中（我想可能是因为这些细胞的生产不符合 GMP 标准），他感到非常失望。
我注意到，与其他 Celixir 员工不同的是，韦斯塔比同意 “编辑部关注”。我希望韦斯塔能够与 Celixir 脱离关系，并解释他如何被诱导参与其中。
因不期望其他人被欺骗，我联系了 Celixir 网站上的学者并警告他们。其中包括哈佛大学的加里.皮萨诺（曾担任 Celixir 董事会成员），麻省理工学院的费奥纳.默里（另一位 Celixir 董事会成员）和伯纳德.格什（梅奥诊所的心脏病专家，已被纳入 Celxir 的科学顾问委员会）。
在我向他们提供了有关雷金纳德以前的行为以及该公司在希腊所为的信息后，加里.皮萨诺和伯纳德.格什很快辞职（加里.皮萨诺于今年 5 月 27 日辞职）。但是，麻省理工学院的费奥纳.默里没有回复我的电子邮件，因此我猜她对 Celixir 的不道德和欺诈活动无动于衷，即使它们正在伤害患者。
然后，我注意到费奥纳.默里是英国政府科学技术委员会成员，而理事会向我们的政府提供建议的一件事是如何 “改善” 英国的监管框架，以使其对创新者更友好，并吸引公司前往英国。因此我感到非常担忧，因为当我第一次在广播中听到阿詹.雷金纳德的名字时，他说英国脱欧是英国拥有自己的监管框架的机会，以便他可以更快地对英国患者进行治疗。因此，我担心费奥纳.默里一直在推动 Celixir 的议程。
我注意到，费奥纳.默里并未将她与 Celixir 的联系列入科学技术委员会的利益登记册。我将此事通知了科学技术委员会主席，并询问是否应将诸如 Celixir 之类的公司董事任命为科学技术委员会成员。他们回答说，他们将尽快更新利益登记册。因此，对于 Celixir 负责人向政府提供咨询意见，他们似乎很高兴。（编者注：费奥纳.默里是英国人，在牛津大学获得学士学位和硕士学位。2015 年，她因其对英国创新和企业家精神的贡献而获得大英帝国司令勋章。）
图 | Celixir 公司官网首页截图。
DeepTech：《电讯报》在 3 月份就发表了报道，为什么《心血管转化研究杂志》到最近才发表声明？是什么程序花费了这么长时间？
帕特里夏.默里：早在 2019 年 7 月，我就与论文出版方施普林格.自然集团联系，以提醒他们这篇论文的问题。2020 年 1 月，我向出版商提供了无可辩驳的证据，表明该试验是在没有适当监管和伦理获批的情况下进行的。
我很失望出版商这么长时间没有任何作为，因为 Celxir 将该论文用于英国试验获批。
《电讯报》报道发表后不久，英国监管机构就叫停了该试验，但不幸的是，此时已经有一名患者接受了 Celixir 伪造的细胞疗法。如果出版方及时采取行动，我认为在这名患者受到潜在伤害之前，有可能叫停英国的试验。
我认为，期刊仅仅发表 “编辑部关注” 是不够的，这篇论文应该撤稿。论文还存在其他未提及的问题。例如，该论文声称，注入患者的细胞是从骨髓中提取的，事实上却是提取自外周血。流式细胞仪数据被错误地标注为来自骨髓细胞，实际上是来自外周血细胞。
此外，他们在文章发表后不久便删除了核成像扫描数据（详见上文）。
我认为施普林格.自然集团正在传达一个令人担忧的信息：无论文章多么不道德和欺诈，施普林格.自然集团都不会撤稿。
这对于欺诈者来说是福音，但对诚实的科学家和患者而言却是个坏消息。
DeepTech：干细胞研究为什么会成为伦理重灾区？你认为，这个困境应该如何解决？
帕特里夏.默里：我认为这是因为该领域吸引了一些不道德的人，他们看到了利用脆弱患者谋取丰厚利润的机会。
不幸的是，干细胞的炒作给患者留下了这样的错误印象：干细胞可以治愈任何疾病。这将影响到干细胞的正常发展。
为了解决这个问题，我的建议是：
1，为医学生提供更好的培训。需要向受训医生告知该领域的问题，以便他们有能力向患者声明未经证实的细胞疗法的风险。
2，各个国家 / 地区内的专业团体和协会（例如英国的皇家外科医学院）需要明确表示，他们反对通过给患者提供未经证实的疗法来谋利的医生。
3，监管机构需要采取更严厉的行动。应该关闭诸如 Celixir 之类的公司，冻结其银行帐户，并起诉其董事。不幸的是，目前看来，无论多么严重，所有不当行为似乎都被掩盖了。
4，来自不同国家的监管机构之间要有更多合作。当干细胞公司跨境运营时，这一点尤其重要。
5，披露不良行为。Celixir 在希腊的不当行为之所以能暴露，是因为我根据《信息自由法》（FOI）向监管机构索取了文件。我认为患者有权被告知此信息，没有理由为其保密。
DeepTech：在中国也有很多干细胞治疗研究，你对他们的伦理问题有关注吗？希望你能给出案例分析以及意见。
帕特里夏.默里：我不知道中国的具体情况，但我强烈怀疑在干细胞领域，不道德的做法在所有国家都盛行，因此中国也不例外。
