编者按：
2020 年 9 月 21～22 日，热心肠研究院携手 Swisse 斯维诗于线上举办了 GUT2020 系列活动之“微生态营养补充剂与肠道健康前沿论坛”，特邀 8 位嘉宾出镜发表了在线演讲，共同探讨如何通过营养改善微生态环境，助力肠道健康。
今天，我们特别整理并发布北京大学医学部副主任段丽萍医生的演讲视频及图文实录，以飨读者。
段丽萍
北京大学医学部副主任北京大学
第三医院消化科主任医师、教授
长年从事医疗、教学、科研以及科研/教育管理工作。专业方向为消化系统疾病的诊断与治疗，消化道内镜的诊断和治疗技术。重点研究领域为神经胃肠病学以及肠道微生态与胃肠道及精神疾病的关系。创建北医三院消化科胃肠道功能检查室，开展了全方位的胃肠道功能检查和评估。
大家好，我是来自北京大学第三医院消化科的段丽萍，非常感谢热心肠研究院的邀请。今天我跟大家分享的内容是：肠易激综合征患者的肠道菌群与微生态干预治疗的潜力。
肠易激综合征是我们消化科大夫在门诊常见的一类疾病。这样的一些病人的主要表现是腹痛、腹胀，伴有大便的改变，比如说大便频率和大便性状的改变。
为什么这些病人会出现这样的症状？
首先，有一些病人可能具有遗传易感性，比如说他的基因多态性的变化，比如说他的表观遗传 DNA 甲基化的变化。
还有就是环境和饮食因素和一些精神心理的因素。那这些病人在一些应激、压力的情况下，病人症状会加重、复发或者诱发。那么这里面涉及到脑-肠轴的功能。
另外就是肠道本身，如果要去理解腹泻和便秘的话，首先会想到，肠道蠕动是不是太快了或者是太慢了，也就是所谓的肠道的动力异常，还有就是这个病人的内脏敏感性的变化。
现在逐渐大家会关注到这个肠道微生态的变化、肠道菌群的变化在肠易激综合征发生中的作用。
那肠道微生态实际上也是近年来大家关注的一个非常非常热的热点。很重要的原因是我们的技术，无论是测序的技术，还是生物信息学的技术，包括一些分离培养、鉴定的技术的提高，使我们能够对这样一个复杂的微生物的体系得以了解。
那么对于肠易激综合征（IBS）病人的肠道菌群的变化呢？也有一些相关的研究显示，确实 IBS 的病人肠道微生态会有明显的变化。
这里边比如说，我们去看他的粪便菌群的变化，确实他的菌群多样性有明显的降低。大部分的研究都显示，肠易激综合征患者粪便菌群中，厚壁菌的比例提高，拟杆菌的比例降低，那么由此导致的 F/B（厚壁菌/拟杆菌）的比值升高。
那么在这里面我们提到小肠的细菌，实际上小肠细菌的过度生长也是我们临床上常见的一类疾病。那么这些病人的临床症状跟肠易激综合征实际上是很像的：腹痛、腹胀、腹泻，也有些病人会有便秘。
现在的研究发现，实际上在我们诊断为肠易激综合征病人的这些人群里边，小肠细菌过度生长的检出率也高，也就是说换句话说，这两种疾病的合并存在的情况大概能到 30~40%，可能还有的研究中这个比例会更高。
那如果是这两种疾病合并存在的情况的话，病人的症状可能会更加复杂，而且就治疗起来，也是不太一样的。
小肠细菌过度生长、菌群发生紊乱的部位主要在小肠，现在临床也有相对来说比较简单易行的办法来进行诊断。除了我们说的诊断的金标准，用近端小肠液培养以外，比较简洁的办法就是这个氢/甲烷的呼气实验。
其实这个原理非常简单，就是把这个不被吸收的或者是被吸收的糖类，比如说葡萄糖、乳果糖吃进去以后，进行呼气检测。
如果小肠有过度的细菌的话，这些糖类很快就会分解，这些吃进去的糖类产生氢气，有些病人的小肠中还会产生过多的甲烷，都会从呼气中呼出来。
我们一般的检测时间是 90 分钟，如果看到呼气里面有非常明显的氢气和甲烷的丰度过高的话，我们就会判断他小肠里面有过多的细菌。
如果这个呼气中甲烷的丰度比较高的话，其实提示的是，在小肠里边有相对多的产甲烷的菌。有一些研究发现这些菌对肠道的运动是有抑制作用的，所以如果说甲烷呼气阳性的病人更容易出现便秘的临床表现。
那么如果这些病人有明显的肠道微生态的不正常、肠道的菌群紊乱，那我们觉得通过微生态的调节应该能够改善和治疗这类病人，所以肠道微生态的干预治疗也成为 IBS 治疗的一个非常重要的靶点。
那么肠道的微生态调节的方法和制剂其实种类很多，比如说益生菌，大家都比较了解，还有就是益生元、合生元。那么还有更多的手段，比如说我们一想到细菌，就会想到抗生素是不是会有效呢？
那再就是这个饮食干预，还有近年大家在用的粪菌移植。
那我们分别来看一下这些制剂对 IBS 治疗的作用和效果。
首先我们看益生菌（Probiotics），比如说乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌，那还有一些我们临床上用的地衣芽孢杆菌等等这些细菌。那这些菌进到人体以后，通过多方面的作用，来纠正肠道微生态紊乱、缓解症状。
比如说它可以跟肠道里面的有害菌相互作用拮抗，比如说它可以跟机体相互作用，它可以产生很多代谢产物，这些代谢产物通过多种机制来影响机体的神经、免疫、内分泌，甚至调节这个脑-肠轴的功能。
我们知道其实现在有一些人已经在尝试用微生态制剂，来治疗这个中枢神经系统疾病，这就是它对大脑都有调节作用。
那这个是我们自己的研究，确实也是能够看到，如果我们给病人混合的益生菌（包括乳酸杆菌、双歧杆菌和粪球菌）的治疗，治疗四周以后，腹泻型IBS病人的腹部症状能够得到明显改善，症状的积分明显下降。
不仅如此，让我们觉得没有想到的是，仅仅四周的治疗，我们就会看到病人的全身炎症的情况都得到了改善，包括这个巨噬细胞的趋化因子 1，还有白介素 1β。
那这些指标的水平，在接受治疗的病人，虽然例数没有那么多，但是也有明显的下降，其实提示了微生态的调节对全身的免疫和炎症的影响。
如果我们去看关于益生菌治疗对肠易激综合征的治疗效果的荟萃分析的话，总的来看，IBS 病人还是能够从益生菌治疗中获益的，特别是跟安慰剂去对照，因为我们知道，其实对功能性疾病来说，安慰剂的效果还是挺高的，大概 30%这样。那当然在安慰剂（placebo）的作用的基础上，益生菌对病人还是有明显的获益。
那不仅如此，如果我们去关注益生菌对于 IBS 病人动力紊乱的时候，就会发现其实这些细菌在改善病人症状的同时，还会有一些客观指标的改善，比如说肠道的传输时间的改善。
如果把这些研究放在一块，做一个系统回顾去分析的话，有一些细菌，比如说双歧杆菌、拟杆菌，它能够明显地促进肠道的传输，来改善这个便秘型 IBS 的症状。
我们说，益生菌对于这个肠易激综合征的治疗是不是就非常有效呢？我们去在临床上使用的感觉如何？
实际上作为一个医生，我们确实感觉它也不是像我们想象中的那样，每个病人都那么有效。
其实核心的问题在于比如说我们这个病人，他适合用哪种菌来治疗？那这个病人的肠道菌群的基础状态如何？那这个病人的机体免疫状态如何？这个益生菌，我们给的这个单剂还是混合菌？那给多长时间？这个药物要维持吗？还是中间要间断？等等等等。
所以说到底，应该对不同的病人要有一个个性化、个体化的治疗方案。
那下面，我们就说一说益生元。那益生元是什么呢？说白了，益生元就是益生菌的粮食，其实它本身是没有活性的物质，但是益生菌需要以它作为底物，来让自己很好地繁殖、很好地生存。
那么其实益生元广泛存在于我们日常的饮食中，比如说谷物、水果。我们大家比较知道的益生元比如说乳果糖，还有一些低聚的单糖，比如低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖等等，那还有一些多糖类的一些物质。
那说到这个乳果糖，其实消化科医生是再熟悉不过了，我们用了几十年。过去，我们主要是用在，比如说病人导泻上，还包括就是比如说肝硬化的病人，对于肝昏迷的治疗或者预防肝昏迷的出现。因为它进到肠道里边吸收水分，造成一个高血压的状态。
另外，它被细菌分解以后产生有机酸，使得肠道里的 pH 值降低，减少氨的吸收等等。所以觉得它就是一个很重要的导泻药物，调节 pH 值的药物。
但是现在越来越发现，它的作用其实已经远远超过了最初的印象。
其实比较高水平的 RCT 研究并不是很多，我们这儿列的大概是五项益生元的 RCT 研究，那病例也不是很多。
这些研究显示，益生元对照安慰剂来讲，它确实能够改善患者的症状，它对病人的排便的情况（排便的满意度以及腹部的症状的情况）都有明显的改善。
那乳果糖对于便秘的治疗，人们在传统上就觉得它就是个导泻药，那其实不仅仅如此，如果这个药用了一段时间以后，比如说在这用了四周以后就会发现，它对肠道里面的细菌是会有明显的影响。那这里显示，它对这个粪便里面的双歧杆菌有明显的增高作用。
而且，随着这个用药的时间和剂量，疗效还是有一个不同的变化。这个显示的是用一个亚临床的剂量的乳果糖，用的剂量相对小一点：2 克、3 克、4 克、5 克。用这样的剂量在体外的类器官上去做实验，就发现它对我们益生菌的富集作用，比如说这个乳酸杆菌和乳杆菌，它有明显的剂量依赖性。
那么乳果糖除了我们刚才提到的比如说产生有机酸、降低 pH 值以外，它其实对一些有害的细菌是有明显的抑制作用，比如说这里面提到的脱硫弧菌。
另外它对一些有益的细菌有明显的富集作用，比如说双歧杆菌、乳杆菌，还有就现在非常著名的阿克曼氏细菌（Akk 菌）。那这个菌，其实它本身是一个降解肠道黏膜的黏液蛋白的细菌。但是在这个过程中其实它促进了上皮的功能活跃和这个黏液的产生。
其实在多项的研究里面都发现，它是对黏膜屏障有一个很好的保护作用。
那么，在这个益生菌和益生元的基础上就是合生元。那合生元是什么呢？
传统意义上的合生元，它就是一个益生菌加上益生元，等于是把好的细菌加上它的粮食一块放在一起给到人体，发挥一个对人体健康有益作用的混合物。
但是，最近国际的益生菌和益生元专家委员会刚刚推出一个共识，扩大和延伸了我们传统意义上认为的合生元的概念，就是在原有的益生菌和益生元的基础上，只要有活性的微生物，跟它宿主里的或者是你给进去的，或者是它原有的这些底物能够相互作用，特别是特异性的作用，能够对机体发挥有效的健康方面的作用，这个混合物都称为合生元，那么这就是现在的合生元扩展的定义。
那结合这个定义把合生元分成了两个型：
第一个就是所谓的互补型，把这个益生菌和这个益生元两个加在一块，就是所谓的互补型的合生元；
那么还有就是协同型，就是我们延伸的概念的非必益生菌和非必益生元，它们结合在一块的混合物。
那对于合生元治疗肠易激综合征的研究，比较高水平的 RCT 研究还是非常有限的，比如说它对功能性便秘，我们可以看到有八项 RCT 研究。当然有八项研究还不错，其中涉及的病例大概 800 多例。
跟安慰剂去对比，在治疗功能性便秘的过程中，合生元能够明显地改善病人的排便的情况，改善病人的腹胀的情况以及治疗的病人的满意度。同时，如果我们去看一些客观的指标，比如说肠道的蠕动时间，它可以明显地改善肠道的传输时间。
对于腹泻型的肠易激综合征，那也有一个比较新的研究，是 2020 年发表的，用合生元来治疗这个腹泻型的 IBS，用的是这个乳酸杆菌、双歧杆菌和低聚果糖，加在一块治疗四周或八周，并对病人进行随访。
这个结果确实显示，治疗能够明显地改善病人的腹痛、腹胀、大便不成形和这个便不尽的感觉。
而且这个治疗效果随着时间的推移，我们看到八周的效果比四周就明显的要有改善，而且明显都高于只给安慰剂治疗的效果。
那么食物呢？我们刚才也提到有一些食物确实跟 IBS 病人的症状的产生有关系。
那这些食物是富含一些能够被细菌发酵的物质，比如说可发酵的多聚糖、寡聚糖、二糖、单糖还有多元醇等等，把这些物质的字头放在一块就统称为 FODMAP 食物。
比如说有些人，他一喝粥，他就容易腹泻，比如他一吃苹果，他就容易腹泻，就容易腹胀。
那对于这样的病人，如果我们剔除这些食物或者我们减少这些食物的摄入，理论上来讲就应该能够缓解病人的症状，实际上也可以。
我们通过一些临床的研究也确实能够发现，如果我们给这些病人用这个低 FODMAP 饮食或者剔除某些病人觉得吃了以后不舒服的饮食以后，病人的症状能够得到改善。那也有一些荟萃分析研究支持这个结论。
但是这个确实也会有一些问题，大家在这个临床研究、做总结的时候，或者是在分析的时候就会发现，这样的饮食用的时间长的话，会不会对病人的肠道的益生菌造成影响？因为我们知道其实有一些物质，也是益生菌很重要的底物。
就有大夫、科学家提出来说，我在使用低 FODMAP 饮食的同时，我给他加一些益生菌来抵消它可能造成的副作用，所以对于饮食的控制、饮食的治疗，也一定要个体化的评估，并不是每个人都是因为饮食的原因造成了他的症状。
IBS 的微生态治疗，其实方法已经有很多了，无论是你给他补充益生菌、益生元、合生元，还是通过饮食的调节。随着我们这个研究技术的进步，我们就会看到这个不仅仅是我们给点好的菌或者是菌的粮食。
除此以外，比如说一些菌的产物，称为后生元（Postbiotics）。还有一些比如说菌破碎以后的一些成分，也可能用来影响肠道细菌的状态，那么这就是微生态制剂未来可能用于治疗的一些方向。
那说到这个菌的代谢产物，列在这儿有很多，我们知道一些有机酸比如说短链脂肪酸，还有一些酶，还有一些多糖等等。那这些物质，其实在机体里面发挥了非常重要的作用，就是我们人能够很好的生长，能够维持正常的生理状态，这些细菌产生的这些代谢产物是至关重要的。
那这里边短链脂肪酸也是大家关注和研究比较多的，它可能会对肠道的运动感觉产生影响。
那在这儿举个例子，比如说丁酸，丁酸其实是我们提到的很多益生菌的产物。
这个丁酸的实验是用小鼠来做的，就会发现对于无菌小鼠，它的肠道，无论是形态，还是它的结构，还是它的功能都是明显不正常的，那特别是肠道运动也会明显减弱。
那如果对于这些小鼠，我们把丁酸单独给进去，就会发现它的肠道运动会有明显改善。
不仅如此，那这个是我们自己做的研究，也是发现比如说，我们把这个丁酸给到无菌大鼠里边，因为它没有细菌，也没有细菌产物，那我们把丁酸和丙酸给进去以后，确实能够明显地改善无菌大鼠的内脏高敏感的状态。
实际上这两个例子虽然都是在动物身上做的，但是我们看到了一些潜在的希望：微生物的产物将来有可能成为一些药物，来治疗我们胃肠道相关的一些疾病，改善胃肠道相关的一些症状。
除此之外，还有很多很多。大家可以看到，还有一类微生态制剂叫类生元，就是可能细菌破了的一些碎片等等的这些物质去提炼纯化，寻找有效的成分。还有一些比如说益生菌的鸡尾酒疗法就是把益生菌、真菌和古细菌混在一块。还有一些噬菌体的疗法等等。
其实我们说一个疾病治疗的办法越多，就说明这个疾病其实越难治。前面讲了那么多，大家觉得是不是 IBS 的微生态调节治疗就会非常有效呢？
这个是 2018 年美国胃肠病学会对于 IBS 治疗的指南。对于微生态相关的治疗，比如说益生菌的治疗、益生元的治疗、合生元的治疗，还有包括抗生素的治疗，其实它的推荐等级都是比较低的，weak（弱），那么它的循证的级别也是不高的，有一些是 low（低），有一些是 very low（非常低）。
所以，在这儿就引发我们思考，那我们怎么样能够提高这个微生态调节在 IBS 治疗中的地位和作用呢？
实际上，还是回归到我们前面提到的，这个非常重要的是我们要进行个性、个体化的治疗，我们要精准地了解我们面对的病人的肠道的微生态的状况。
那这里面也需要我们开发出更多的，或者更方便简易地了解病人肠道微生态状况的手段。在这基础上，我们要个性化地定制这个病人的治疗方案。那再一步，我们要能够提供高效的相关的微生态制剂。
那这些，其实都是我们临床医生、我们相关的科学家今后要努力的方向。
那我相信，实际上现在已经有很多医生在尝试，比如说我们通过组合的益生菌，我们通过合生元的方式，我们通过加大剂量、延长时间等等这些方法，能够来提高这个 IBS 微生态调节的治疗效果，达到改善病人临床症状的作用。
那今天的内容就跟大家分享到这。谢谢大家！
