编者按：
越来越多的研究显示出肠道菌群对宿主健康的重要性。同时，也有越来越多人开始研究改善、调控菌群的方法，从粪菌移植（FMT）、多菌株药物到益生元、饮食干预。那么究竟哪种方法最具有治疗前景呢？
今天，我们特别编译了发表在Science杂志上关于菌群调节的观点文章。希望本文能够为相关的产业人士和读者带来一些帮助和启发。
① 如何调控肠道菌群
人体内有数以万亿计的微生物，它们对调节宿主功能具有深远影响。这些微生物存在于胃肠道中，并且已被证实能够影响身体不同系统的正常生理活动[1]。肠道及其他部位微妙的微生物稳态的打破与许多疾病有关，包括神经系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病，甚至癌症[2]。
据报道，调节这些微生物以改善整体健康和治疗疾病的研究被高度关注， 并且最近已经取得了巨大进展。
调节肠道微生物的策略包括粪菌移植（FMT），即将粪便从一个个体转移到另一个个体以达到预期的生理效果。与其他肠道菌群调节策略相比，粪菌移植在多种疾病的治疗上表现出了可观的发展前景，尽管其他方法仍存在迭代和优化的机会。
几个世纪前，古希腊医生 Hippocrates 就曾提出胃肠道紊乱会导致全身性疾病的观点。调节肠道菌群结构的策略已经贯穿了几个世纪，关于粪菌移植的记载最早可以追溯到公元前 4 世纪的中国——利用粪便制剂治疗胃肠道功能紊乱[3]。
在动物界也观察到类似的情况，食粪癖（摄入粪便物质）很普遍，这可能会增加肠道微生物多样性，并增强宿主的消化功能和其他生理过程。
然而，第一个成功的粪菌移植临床应用直到 1958 年才被报道，源于健康的捐赠者的粪菌被移植用于治疗艰难梭菌感染导致的假膜性小肠结肠炎[4]。
自此，许多临床试验陆续展开，使用 FMT 和其他肠道菌群调节策略来治疗肠道（如艰难梭菌感染 CDI 和炎症性肠病 IBD）以及其他全身性疾病（包括代谢综合征、自闭症、多发性硬化症、帕金森氏症，甚至癌症）[2]。
到目前为止，针对肠道微生物的调节策略主要涉及到两种思路：通过粪菌移植转移整个微生物群落，或者移植单个微生物分类单元。
不论如何，随着对全身微生物功能和生理作用越来越深入的认识，越来越多的方法正在被开发。这些不断迭代的方法超越了利用下一代测序对微生物生境进行分类学表征的工作，它们结合了对肠道微生物功能性特征的探究（通过代谢组分析和临床前研究模型），以调控预期的生理反应。
因此，当前产生了一系列治疗策略，从多菌株制剂到益生元、益生菌和微生物代谢物干预。然而，要对肠道菌群进行真正的“精准”调节，还需要更深入的研究。
② 精准调节
在考虑调节肠道菌群的策略时，必须考虑治疗人群的适应症。
肠道失调，是一种共生微生物群落组成不平衡现象，它与多种疾病状态存在关联，这体现了 FMT 和其他肠道微生物群落调节策略的价值[5]。
这种关联被研究数据不断证实：过去几十年里由于广泛地抗生素的使用，传染性疾病发生率有所降低，但与此同时，过敏和自身免疫性疾病却在不断增长，而这至少在一定程度上可能是由于肠道菌群被破坏所导致的6。
值得注意的是，一些通过调节肠道菌群进行治疗的疾病具有明显的生态失调现象（如 CDI），而其他一些疾病也出现了一定程度的肠道菌群失衡，这意味着我们应该慎重选择肠道菌群的调节策略。
在考虑调节肠道菌群时，还应考虑许多其他因素，包括肠道菌群的调节方法、制备方案、肠道菌群移植后目标生理效应的测定方法以及搭配的饮食计划[7]。一般来说，这类方法旨在恢复更健康的肠道菌群——尽管“健康”肠道微生物群落的定义尚不明确。不论如何，数据表明，具有丰富功能的多样化微生物群落与更好的整体健康2和几种疾病状态下更好的治疗效果相关[8,9]。
图.改变肠道微生物的策略| 粪菌移植（FMT）涉及到将捐赠者的肠道菌群转移到另一个个体；多菌株制剂（用于改善宿主微生物群落的菌株组成）不断发展；饮食、益生元以及微生物代谢物质都会影响微生物群落
③ 粪菌移植
FMT 迄今为止最成功的应用是治疗顽固性 CDI，FMT 治疗已被证明是治疗该疾病相对安全和高效的方法[2]。即便如此，恰当的治疗指南和粪便捐赠者筛选是保证该方法安全性的关键，这其中包括与肠道菌群紊乱相关的传染病和疾病筛查，以及使用抗生素和质子泵抑制剂等可能影响肠道微生物的药物[10]。
值得注意的是，这种治疗指南不是一成不变的，它们会根据正在进行的试验中获得的见解不断更新，提出新的建议，以扩展对捐助者的筛查和检测。
例如，现在建议对捐助者进行耐药微生物和严重急性呼吸综合征 2 型冠状病毒（SARS-CoV-2）的筛查。在此之前，有报道称，一些患有 CDI 病人在进行粪菌移植后出现了全身性抗生素耐药细菌感染[11]，并具有感染 SARS-CoV-2 的潜在风险。
粪菌移植对其他多种疾病的作用也正在探究中，但是其中大多数研究在评估终点和结果中都表现出较弱的肠道失调和较大的异质性。不论如何，FMT 依然在某些试验中产生了明确证据，可支持其可行性，包括 IBD、造血干细胞移植和自闭症谱系障碍[5]。
导致粪菌移植无效的原因可能是由于真正的阴性结果，也有可能是其它许多混杂因素造成的：① 与肠道微生物无关但会导致疾病发生发展的特征；② 试验设计和结果测量的可变性；③ FMT 供体可能存在影响疗效的内在因素（如移植菌群的组成和功能性）;然而，这种“捐赠效应”对于存在较为严重生态失调的适应症，如在 CDI 病人甚至 IBD 患者中，可能不那么显著[12]。
另外，FMT 的最佳剂量和给药途径也尚不成熟，这与所针对的疾病有关。我们迫切需要进一步的研究来验证 FMT 在不同适应症中是否能成功，并制定使用 FMT 的最佳策略。
FMT 的一个特性是其他调节肠道菌群策略所不具备的，那就是可以操纵微生物的多样性（不仅包括细菌，还包括病毒、真菌和古菌）。这提供了潜在的功能冗余，对宿主生理具有有利影响。
在严重的失调状态下，相对于仅具有低复杂性的多菌株制剂（无法移植并且可能不足以重建一个健康的肠道菌群群落）而言，这种多样性代表了一种潜在的优势。
然而，FMT 具有这种高度多样性和复杂性也是一个限制，它限制了重现性和可扩展性。
④ 其他改善菌群的策略
目前人们都还在共同努力，开发可靠并可实现产业化生产管理的多菌株制剂，以更好地调节肠道微生物群，解决胃肠道和系统性疾病，提供具有比 FMT 更具扩展性的方案。这也包括商业益生菌产品，一种被认为对健康有益的活体微生物制剂。
然而，有许多临床试验研究了这类对制剂疾病的影响，结果参差不齐，而且到目前为止，这些商业化的配方还没有被主要监管机构批准用作药物，如美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug administration）[13]。
但是，基于从人类队列测序数据和临床前研究模型的中获得的结论观点，新一代活体生物药（具有明确临床效果的、作为治疗药物的活体微生物）正在开发中，其中许多正处于临床试验阶段。
这些下一代活体生物药的第一波浪潮主要集中物种的鉴定上，即根据在人类队列研究和临床前模型中对肠道微生物物种的分析得出的见解，将单个或多个菌株混合制成制剂。这方面的一个例子是癌症免疫治疗：临床试验正在进行中，通过给予多菌株制剂来调节肠道菌群[7]。
这些配方从简单的单菌株制剂到复杂的多菌株制剂（包括 50 株或更多菌株）。
然而，人们越来越认识到，关注这些微生物功能方面可能比简单地关注分类学更重要，而且目前正在开发具有广泛功能属性的转基因生物[13]。
虽然总体上这些制剂耐受性良好，但安全性仍需考虑，因为有报道称，使用市场上售卖的益生菌制剂调节危重病人的肠道菌群，发生了从肠道移位进入血液的细菌性移位现象[14]。
在肠道菌群调节中另一个需要考虑的因素是饮食和益生元的作用，因为它们可以深刻影响现有的肠道共生微生物以及用于治疗而移植的微生物。对于具有相对微妙的肠道生态失调的个体而言，这些方法最终都有可能成为一种独立的干预方案。
短期研究表明，饮食的巨大改变能够对肠道微生物和相关生理学在短期内产生显著影响[15]。然而，如果事先设定的饮食调整没有持续下去，菌群会恢复到干预前的状态。
尽管如此，许多饮食干预研究目前正在进行中[7]，从相对简单的干预——每天在现有的饮食中增加一杯罐装豆类（NCT02843425），到更为复杂（或更长期）的饮食干预——为参与者准备饭菜并运送到他们手中（NCT03950635）。
即使受试者接受了其他肠道菌群调节方案（如 FMT 或生物疗法），这些饮食干预依然具有潜在价值，因为它们可能会帮助所移植的肠道微生物发挥最大效用，虽然我们尚不清楚在这类情况下什么才是最佳的饮食干预。
益生元补剂（如抗性淀粉、多酚和多不饱和脂肪酸）的使用也在研究阶段，因为这些物质可能能够为有益的共生（或移植的）微生物提供最佳原料。
尽管“精准”调节肠道微生物的最佳方式仍处于研究阶段，但是毋容置疑的是，肠道微生物的调节将会更广泛地用于整体健康改善和疾病辅助治疗。
尽管理想的通用方法也可能会实现，但是这种精准策略仍然需要个性化的方法，通过整合如粪菌移植、活体微生物制剂、饮食计划、益生元等策略协作实现。
通过进一步的研究以及相关人士的共同努力，与疾病状态有关的肠道菌群失调的真正的含义可以被更好的理解，以及什么是促进整体健康的最佳肠道菌群将会被更好地明确出来，这将对公共健康产生广泛的积极作用。
参考文献：
1. I.Cho,M.J.Blaser,Nat.Rev.Genet.13,260(2012).
2. J.R.Allegretti,B.H.Mullish,C.Kelly,M.Fischer,Lancet 394, 420 (2019).
3.F.Zhangetal.,Am.J.Gastroenterol.107,1755(2012).
4.B.Eiseman,W.Silen,G.S.Bascom,A.J.Kauvar,Surgery 44, 854 (1958).
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12. S. W. Olesen, Y. Gerardin, medRxiv 19011635 (2019).
13. J.Suez,N.Zmora,E.Segal,E.Elinav,Nat.Med.25,716 (2019).
14. I.Yelinetal.,Nat.Med.25,1728(2019). 15. L. A. David et al., Nature 505, 559 (2014).
原文链接：
https://science.sciencemag.org/content/369/6509/1302.summary
作者｜Jennifer A. Wargo
编译｜张砚宁
审校｜617
编辑｜晴晴大人
