近日，日本制药公司安斯泰来（TYO: 4503,Astellas）的子公司 Audentes Therapeutics （以下简称 “Audentes”）宣布在其研究的 AT132 基因疗法临床试验中出现了第三起死亡事件。该患者参加了 Audentes 进行的罕见神经肌肉疾病 XLMTM（X 连锁型肌管肌病）基因治疗试验，在接受了高剂量的以 AAV8（腺相关病毒）为载体的药物治疗一段时间后死亡。不过，Audentes 表示尽管 I/II 期临床试验的高剂量组死亡率不断上升，但“仍然致力于” 此项研究。目前该公司正在进行数据收集，以向 FDA 提供该研究的更多信息。
今年 5 月和 6 月，Audentes 分别公布了第一起和第二起接受高剂量 AT132 基因治疗后患者死亡事件。如今，出现了第三起死亡事件。在前两起死亡事件中，患者死于败血症。而在第三起死亡事件中，Audentes 表示初步调查表明该患者死于胃肠道出血。
Audentes 在公告中说，该患者是先前披露的接受了 3x1014 vg / kg 剂量的 AT132 基因疗法的患者之一。此剂量是基因治疗中的最高剂量，相当于每千克体重将被注射 300 万亿个由 AVV 载体递送的基因组片段。患者体重越大，所注射的剂量越高。
该患者在给药后三到四周内开始出现进行性肝功能不全迹象，但在 1x1014 vg / kg 低剂量试验组中所有患者均未出现类似的肝功能异常情况。据 Audentes 透露，目前已有 23 位患者接受了 AT132 基因疗法治疗，其中有 6 名患者为低剂量的治疗，有 17 名患者为高剂量的治疗。在三起致死事件中，患者均出现了肝脏疾病。Audentes 说，正在调查这三名死亡患者为何会出现进行性肝功能不全症状，并且将密切关注此项研究中的所有患者，目前暂未观察到更多患上肝脏疾病的案例。
接二连三出现的致死事件打乱了 Audentes 的“美好计划”。
去年 10 月，Audentes 在第 24 届世界肌肉协会年会上展示了 AT132 基因疗法新阳性积极数据。Audentes 总裁兼首席运营官娜塔莉·霍尔斯（Natalie Holles）表示：“我们有望在 2020 年年中在美国提交 BLA（生物制品许可申请），并在 2020 年下半年在欧洲提交 MAA（上市授权申请）。”但在出现第二起死亡事件后，该临床试验被搁置。如今，FDA 将无限期延迟该公司关于此疗法的监管批准计划。
AT132 是一款治疗 XLMTM（X 连锁肌管肌病）的基因疗法。XLMTM 是由 MTM1 基因突变引起的疾病，MTM1 基因突变导致人类正常发育必需的肌管蛋白缺乏或功能异常，骨骼发育受到影响。患者会出现骨骼脆弱、关节畸形、肌肉无力，甚至是呼吸衰竭等症状。该疾病几乎只出现在男性中，并且患有该疾病的人通常只能存活到儿童早期。据估算，患有该病的婴儿出生后 18 个月的死亡率达到 50%，其余能活过婴儿期的患者中，有 75% 能活到 10 岁。目前每 4-5 万新生男婴中就有可能有一个婴儿患此病。对于这种罕见病，暂无有效治疗方法。而 Audentes 的基因疗法 AT132 则是希望通过 AAV8 载体将正常 MTM1 基因导入患者体内以治疗该疾病。除了 Audentes 之外，Ultragenyx、RegenxBio 和 Biogen 等公司也都在开发以 AAV8 为载体的基因疗法。
2019 年底，日本第二大制药公司安斯泰来斥资 30 亿美元收购 Audentes，看中的正是 Audentes 的基因疗法 AT132。2020 年 1 月，安斯泰来正式完成了对 Audentes 收购，并表示基因疗法将是未来公司的 "关键驱动力"，Audentes 将作为独立子公司运营。在 AT132 基因疗法被搁置后，安斯泰来本该获得的权益也受到了影响，该药原本打算在今年提交治疗方案以供 FDA 批准，但现在不得不推迟交付日期。此次事件对安斯泰来的股价也略有影响。在 8 月 20 日 Audentes 宣布第三起临床试验死亡事件后，安斯泰来股价从 1730 日元 / 股跌至 1716 日元 / 股，8 月 24 日回升至 1726 日元 / 股。而截至 2020 年 8 月 24 日，证券分析师对于安斯泰来的股票判断为买入，分析师的平均目标价为 2,222 日元，预计股价将上涨 28.81％。
最近频发的负面新闻，让基因治疗蒙上了一层“阴霾”。
8 月 18 日，FDA 拒绝了美国生物科技公司拜玛林制药（BioMarin）的可一次性治疗 A 型血友病的基因疗法 Roctavian 生物制品许可证申请，作为全球首个血友病基因疗法，该决定让医生、患者和华尔街大失所望，拜玛林当日的股价也下跌了 25％。该疗法被拒的主要原因是，拜玛林的 I 期 和 II 期临床试验研究中仅对少数患者进行了数年的随访。由于该公司试验的患者之间存在差异，FDA 担心其耐久性。
而今年 7 月刚刚在纳斯达克上市的 Poseida Therapeutics 公司一项正在进行的 CAR-T 治疗前列腺癌的临床试验近日发生了患者死亡事件，该试验被叫停。FDA 正在调查患者死亡是否与 Poseida 治疗相关。Poseida 也因此遭遇股价暴跌，市值跌了近三分之一。
与科学史上的其他研究一样，基因疗法的研究并非一帆风顺。1999 年，基因疗法第一个临床实验就遭遇了患者死亡的结果，FDA 随即叫停了全部实验。近年来，基因疗法的研究虽有兴起，但部分专家认为在更多有效信息出现之前，应该对诸如 Audentes 案件持谨慎态度。
两年前，基因治疗先驱吉姆 · 威尔逊（Jim Wilson）曾对高剂量基因疗法研究表示担忧，“根据我过去三十年的经验，AAV 仍是最安全的递送系统之一。我们应该对任何生物制品保持期望，但如果将剂量推到足够高的水平就会出现剂量限制性毒性的情况。”
一些专家指出，在出现更多信息之前，要对 Audentes 的致死事件保持谨慎。
而参与了 AT132 基因疗法研究的约书亚 · 弗拉斯基金会 (Joshua Frase Foundation) 的主席和联合创始人艾莉森 · 罗基特 - 弗拉斯 (Alison Rockett-Frase) 说：“这对我们的社区来说是一个真正的挫折。就我个人而言，我认为我们需要重新对此疗法进行评估，科学需要继续发展。”
艾莉森 · 罗基特 - 弗拉斯表示，在 Audentes 的试验中一些年幼的 XLMTM 儿童已经有了“惊人的结果”。
