狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是几年前白藜芦醇的发现者和推广人。当年大红大紫的抗衰老神药，已有研究证明并不能延长小鼠的寿命，也不能延长人的寿命。
撰文 | 史隽
今年六月初，京东健康公布了营养保健成交数据，号称可以延缓衰老的NMN产品荣登京东健康营养保健品TOP10宝座。随后，NMN概念股大涨，至七月中旬全线爆发，引起了许多人的关注。有人把NMN产品称为“长生不老药”。
其实，NMN并不是什么新研发的神药。NMN和NR都是辅酶
?的前身，维生素B3的衍生物。这三样东西作为保健品早就有了。三者的关系是这样的：
NR: Nicotinamide Riboside，又叫Niagen，烟酰胺核苷
NMN: Nicotinamide mononucleotide ，烟酰单核苷酸
?是亚瑟·哈登爵士（Sir Arthur Harden）于100多年前发现的一种小分子化合物，存在于煮沸的酵母提取物中[1]。1920年代后期，约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）把酿造啤酒的过程中收集到的一种酵母 (Brewer’s 酵母)喂给患有糙皮病 (pellagra) 的狗，狗的健康状况得到了改善。糙皮病是一种严重的疾病，人也会有。得了糙皮病，不仅有皮炎，还会腹泻、痴呆甚至死亡。当时，糙皮病在美国部分地区很流行，因此红十字会在糙皮病流行地区的食物配给中补充了这种酵母。几周内, 就有很多人的症状减轻了[2, 3]。不过直到1937年，Conrad Elvehjem和他的同事们才发现，Brewer’s酵母里预防和治愈糙皮病的成分是
?的前体：烟酸 (nicotinic acid, NA)[4]。
?是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂，例如，它作为细胞呼吸过程中的氧化还原酶和脱氢酶的辅酶，能帮助分解摄入的营养物质，产生能量ATP。
2017年3月份，前任哈佛大学医学院院长 (2007-2016年在任)、内分泌学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我非常敬佩的事情，用英文单词ballsy来形容更为恰当：
他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章，批评一个叫Elysium Health的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效，叫Basis的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物George Church。Basis是何神物？其主要成分正是NR和在蓝莓内提取的抗氧化剂：紫檀芪(Pterostilbene) 。
图4：Elysium Health公司网站上列出的科学顾问，包括八位诺贝尔奖得主。2017年3月Jeffrey Flier发文时，网站还只列出了7位得主（不包括Daniel Kahneman）。
Jeffrey Flier文章的标题旗帜鲜明：“Dietary Supplements: Nobel or ignoble”。
Dietary Supplements就是我们通常所说的保健品。Nobel在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。
Jeffrey Flier首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是可以不负责任地、无证据地声称可以影响身体的“结构和功能”。
他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量，甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局（FDA）和司法系统却无力承担相应的监管任务。（详见《进口质量也难说：扒一扒美国保健品产业的“猫腻”》）
Elysium Health是一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司，开创了保健品行业的全新商业模式。它把两个市售的作用似是而非的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个漂亮的包装，起名为Basis。
图5：Basis，现在还有卖。
为了在众多的竞争者中脱颖而出，Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授Leonard Guarente，担任公司的科学创始人和公众形象代理。
Leonard Guarente曾尝试让Basis通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟蹊径，加入Elysium，并帮助招募了8位诺贝尔奖得主和22位知名教授做Elysium 公司的科学顾问。通过复杂的广告宣传和社会媒体传播，利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处，公司直接向消费者出售Basis。
2015年，波士顿环球日报报道了Elysium公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier，听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益，没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。
Jeffrey Flier自己觉得这不太可能，但也找不出其他更合理的解释。
于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。
第一位是Eric Kandel（坎德尔），哥伦比亚大学的著名神经生物学家，也是Elysium的科学顾问团的主席。虽然他已经87岁了，却依然活跃在科研领域的大众视野之下。
他给出了三个重要的理由，解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问：
1) 研发新的抗衰老药物的重要性。
2) NR的科学机制的可能性。
3) Elysium 对临床试验的承诺。
当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产品现在还没有任何临床试验的结果，可是已经有好多人在服用的时候，他也承认对这个不赞同，并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。
另外五位科学顾问赞扬Elysium试图研发安全有效的天然产物的策略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是，没有人清楚临床试验的设计细节和结果分析。他们没有一个人建议大家现在吃Basis。
Jeffrey Flier认为，虽然Elysium 的科学顾问们的出发点是美好的，即使Basis在细胞和动物上有一些作用，根据药物开发的传统经验，结果很大可能是骨感的：Basis不太可能改善人的健康。毕竟，动物和人的细胞有很多的不同。
Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。
一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用知名科学家的光环，在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验，对销售额的重视超过了对药效的关注。
另一方面， 他们认为自己是保健品行业的革新：吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关，用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。
这两个立场哪个更接近现实？Jeffrey Flier建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。
怎样来做到这个呢？
不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具，并且坚持 Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效，即使法律上没有这样的要求。
这么做说不定可以真正的开创先河：保健品背后的“骰子”科学 (暗指保健品的效果大多没有定论)，最终向传统医学研究的严谨求实靠拢。
作为一个奋战在药物研发第一线，追求忠实于数据的科研工作者，我对Dr. Jeffrey Flier表示深深的敬意。这比一般的科研打假更需要有勇气。此处鼓掌撒花。
距Jeffrey Flier发表他的评论文章已过去3年了。NMN/NR保健品的临床研究取得了什么新的进展？
首先要指出的是，在人体研究中，NR要比NMN更多和更深入。这也许和人体怎么吸收利用NR和NMN有关。服用NR或者NMN以后，这些化合物进入血液循环，随后被各组织里的细胞从血液中吸收，才能进一步被利用。研究表明，细胞可以直接从血液中吸收NR，然后将其转化为NMN，
? （最终在细胞内起作用的活性分子）。
NMN的吸收利用可能有两种机制[15]：
1) NMN必须先转换为NR才能进入细胞，在细胞里重新转化成NMN，然后再转换为
这就要比NR多了额外的一步[16]。
2) NMN可能直接通过未知的转运蛋白进入细胞。但这个机制还未被证实，需要更多的研究，尤其在人体上的研究。
NR的人体临床试验结果
2016年：第一个人体临床试验
生产保健品NIAGEN（主要成分是NR）的公司ChromaDex赞助了第一项已发表的人体临床试验[17]。这是一项小型的交叉研究 (crossover study)，12名健康的志愿者在3个测试日的早晨服用了100 mg，300 mg或1000 mg 的NR，测试日之间相隔7天不服用保健品。
?一年多以后，又有两项人体临床研究公布结果。第一项于2017年11月公布[18]，是上文提到的保健品公司Elysium Health自筹资金的研究，旨在检查它旗下保健品Basis的安全性。
这项随机双盲试验包括120位60-80岁之间的健康受试者。他们分为三组，每组每天分别服用：
1) 安慰剂；
2) 250 毫克 NR + 50 毫克 PT；
3) 500 毫克 NR + 100 毫克PT，连续服用8周
结果发现第2组里受试者血液里的NAD+水平增加了40％，而剂量加倍的第3组的NAD+增加了90％（图6），并且没有观察到不良副作用。因此，研究人员得出结论，NR能安全有效地增加了NAD+的水平。
2018年：NR无法显著改善代谢功能
2018年3月，一项随机交叉试验研究了健康成年人服用NR是否安全，同时观察了一个代谢指标的改变[20]。上文提到的保健品公司ChromaDex给这项试验提供了部分资金，并提供了所用的药。试验招募了55岁至79岁之间的24名健康苗条的男性和女性。受试者被分成两组，第一组先服用了六周的安慰剂，然后在剩余的六周内每天服用1000 毫克的NR胶囊；第二组的受试者正好相反，头六周服用NR, 后六周服用安慰剂。这样在每六周时间段内，都有安慰剂组和测试组可以比较。与安慰剂相比，补充NR可增加~60%的血液内的NAD+的水平，起始水平的越低的人，升高的幅度越大。然而，NAD+的升高却没有显著地降低血压或降低主动脉僵硬度。其他一些指标，例如身体活动、体内脂肪、运动表现指标或葡萄糖和胰岛素调节等也没有改变。
2018年8月，一项试验专门研究了NR对肥胖地，有胰岛素抵抗地男性的影响[21]。40名年龄在40-70岁之间的男性被随机分为两组。试验组每天服用2000毫克的NR，持续12周，而对照组则服用安慰剂。最后发现，服用NR并没有显著改变胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。两个组之间的静息能量消耗，油脂代谢或身体脂肪和肌肉的比例也都没有区别。
2019年：结果好坏掺半
2019年，研究人员测试了Elysium Health的药物EH301（就是Basis的临床名称）对渐冻症 (ALS) 的功效。在这项随机对照试验中，32名ALS患者服用了1200毫克 的EH301或安慰剂，为期四个月，同时鼓励他们遵循地中海式饮食[22]。服用EH301的组在ALS症状、肺功能、肌肉力量和肌肉与脂肪的重量比上有改善。研究人员得出结论：EH301减缓了ALS的进程，并改善了与ALS相关的其他健康结果。但是这个试验的规模太小了，不排除随机因素的影响。Elysium Health已宣布启动更多的临床试验，包括EH301对脂肪肝，肌肉代谢和运动表现以及预防急性肾脏疾病的作用。
NMN的人体临床试验结果
大约是NR的研究结果太多了不利于宣传，保健品生产商开始青睐没怎么被研究过的NMN。自从另一款抗衰老“神药”白藜芦醇（详见《“神药”白藜芦醇是怎么炒红的？》）的发现者和推广者David Sinclair去年发行了他的新书Lifespan后，NMN引起了许多关注。在这本书中，这位哈佛教授介绍了他对NMN的研究，主要是在小鼠中。他也宣称自己服用NMN。
图7：David Sinclair的书Lifespan。
然而，NMN在人体的第一项研究今年才发表。这项研究的第一阶段仅评估了服用NMN的安全性，甚至没有测量血液中
?的水平[24]。10名健康的日本男性分别服用了单剂量的100毫克、250毫克和500毫克 的NMN。所有人都耐受良好，没有不良副作用。作者得出结论，健康男性服用500毫克的NMN是安全的。注意：这只是短期服用，长期服用的副作用还没有被衡量。
据报道，在第二阶段，研究人员将研究NMN的功效，以及适当的服用剂量和频率。但是，尚不清楚这项研究是否已经开始。
还有正在进行的临床试验将研究NMN对老年人的安全性和作用[25]，另一个试验将研究NMN对心血管和代谢功能的影响[26]。但是，类似于NR，都需要做更多更大的研究才能得出进一步的结论。
人体临床试验结果的总结
?这些临床结果意味着，虽然各保健品厂商还没有确认NMN和NR对人体的长期毒性剂量，更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量, 就已经开始把它当作保健品来卖，甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。
我国法律的证据原则是“疑罪从无”，如果证据不足以证明确实有罪，便推定为无罪。同样的，我对这些保健品的观点也类似：疑效从无，如果证据不足以证明如实有效，就需要保守地推定为无效——因为盲目服用甚至可能有害。
彩 蛋
美国国家老龄研究所启动了一个叫ITP (Interventions Testing Program) 的大项目[27, 28]，在小鼠身上测试了很多可能延缓衰老的化学物质。
任何人都可以提名他们认为值得测试的化合物，前提条件是能够提供足够的论证。如果这种化学物质通过了筛选，就会在缅因州，密歇根州和得克萨斯州的三个独立的实验室里，用杂交系小鼠进行测试，确保数据具有可重复性。
这个项目测试的物质包罗万象，有药品、保健品、食物、激素等等等等。现在还在进行中，每年测试3-5个化合物。
目前有六个化合物发现对小鼠有用：
阿司匹林[29]，17-α-雌二醇[30, 31]，普天登[31]和去甲二氢愈创木酸 (NDGA)[29, 30]：
只增加雄老鼠的寿命，对雌老鼠无效。
阿卡波糖[30, 31]：从4个月大就开始服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明显。但是从16个月大开始服用，只增加雄老鼠的寿命。
雷帕霉素[32-34]：雌雄老鼠都有效。
而被测试发现无效的，包括了家喻户晓的鱼油、绿茶提取物、姜黄素、红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。
参考文献
1. F. Berger, M. a. H. Ram??rez-Hernández, M. Ziegler, The new life of a centenarian: signalling functions of NAD(P). Trends in Biochemical Sciences 29, 111-118 (2004).
2. K. Rajakumar, Pellagra in the United States: a historical perspective. South Med J 93, 272-277 (2000).
3. D. j. Lanska, in Handbook of Clinical Neurology, M. J. Aminoff, F. Boller, D. F. Swaab, Eds. (Elsevier, 2009), vol. 95, pp. 445-476.
4. C. Koehn, Jr., C. A. Elvehjem, Further Studies on the Concentration of the Anti-pellagra Factor. Journal of Biological Chemistry 118, 693-699 (1937).
5. N. J. Connell, R. H. Houtkooper, P. Schrauwen, NAD+ metabolism as a target for metabolic health: have we found the silver bullet? Diabetologia 62, 888-899 (2019).
6. X.-H. Zhu, M. Lu, B.-Y. Lee, K. Ugurbil, W. Chen, In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 2876-2881 (2015).
7. H. Massudi et al., Age-Associated Changes In Oxidative Stress and NAD+ Metabolism In Human Tissue. PLOS ONE 7, e42357 (2012).
8. M. Kaeberlein, M. McVey, L. Guarente, The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev 13, 2570-2580 (1999).
9. H. A. Tissenbaum, L. Guarente, Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature 410, 227-230 (2001).
10. B. Rogina, S. L. Helfand, Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A 101, 15998-16003 (2004).
11. H. Zhang et al., NAD(+) repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science 352, 1436-1443 (2016).
12. K. F. Mills et al., Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab 24, 795-806 (2016).
13. E. F. Fang et al., NAcReplenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. Cell Metab 24, 566-581 (2016).
14. J. Camacho-Pereira et al., CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab 23, 1127-1139 (2016).
15. J. Yoshino, J. A. Baur, S.-i. Imai, NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell Metabolism 27, 513-528 (2018).
16. P. Belenky et al., Nicotinamide Riboside Promotes Sir2 Silencing and Extends Lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 Pathways to NAD+. Cell 129, 473-484 (2007).
17. S. A. J. Trammell et al., Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature communications 7, 12948-12948 (2016).
18. R. W. Dellinger et al., Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease 3, 17 (2017).
19. S. E. Airhart et al., An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PloS one 12, e0186459-e0186459 (2017).
20. C. R. Martens et al., Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications 9, 1286 (2018).
21. O. L. Dollerup et al., A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. The American Journal of Clinical Nutrition 108, 343-353 (2018).
22. J. E. de la Rubia et al., Efficacy and tolerability of EH301 for amyotrophic lateral sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled human pilot study. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 20, 115-122 (2019).
23. Y. S. Elhassan et al., Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD<sup>+</sup> Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Reports 28, 1717-1728.e1716 (2019).
24. J. Irie et al., Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocrine Journal 67, 153-160 (2020).
25. https://rally.partners.org/study/mib1b .
26. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03151239 .
27. N. L. Nadon et al., Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program. Age (Dordr) 30, 187-199 (2008).
28. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller, D. E. Harrison, NIA Interventions Testing Program: Investigating Putative Aging Intervention Agents in a Genetically Heterogeneous Mouse Model. EBioMedicine 21, 3-4 (2017).
29. R. Strong et al., Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell 7, 641-650 (2008).
30. D. E. Harrison et al., Acarbose, 17-alpha-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell 13, 273-282 (2014).
31. R. Strong et al., Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an alpha-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 15, 872-884 (2016).
32. D. E. Harrison et al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460, 392-395 (2009).
33. R. A. Miller et al., Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66, 191-201 (2011).
34. R. Strong et al., Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 68, 6-16 (2013).
