编者按：
北京时间昨晚，Seres Therapeutics 公司宣布了旗下肠道微生物组药物 SER-109 的 III 期临床试验结果，表明 SER-109 可以有效减少艰难梭菌复发风险。受该利好消息影响，Seres Therapeutics 公司股价应声暴涨近 400%，股价超过 20 美元。
Seres Therapeutics 公司是第一家在纳斯达克上市的微生物组公司，巅峰时期市值一度超过 15 亿美元。然而，2016 年，其旗下治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的明星药物 SER-109 的临床 II 期试验以失败告终，直接导致其公司市值蒸发三分之二。
然而，该公司并未放弃 SER-109，在经过与 FDA 的讨论后，于 2017 年重新开展 SER-109 的临床试验，并于昨日迎来喜讯。
今天，我们将目光再次投向 Seres Therapeutics 公司，共同关注微生物组疗法治疗 CDI 的进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些帮助与启发。
① Seres Therapeutics公司宣布III期阳性结果
2020 年 8 月 10 日，Seres Therapeutics 公司（NASDAQ：MCRB）宣布针对艰难梭菌感染（CDI）的微生物疗法 SER-109 的 III 期临床试验 ECOSPOR III 阳性数据：相比安慰剂组，SER-109 组艰难杆菌感染绝对复发率降低 30.2%，相对风险（RR）为 0.27。
该消息一出，Seres Therapeutics 公司股价当天上涨 389%，股价一度突破 30 美元。
具体地，研究结果显示， SER-109 达到了临床 III 期研究的主要终点，SER-109 组中仅有 11.1%的患者发生了 CDI 复发，而安慰剂组中的这一数据为41.3%，具有统计学意义（p<0.001）。
如果将 ECOSPOR III 研究的复发率转化为持续的临床有效率，SER-109 组为 88.9%，而安慰剂组为 58.7%。
此外，在该临床试验中，SER-109 组安全结果良好，与安慰剂组无明显差异。
目前，Seres Theraputics 公司正在与 FDA 积极沟通，寻求突破性疗法认定，并将讨论递交生物制剂许可申请（BLA，Biologics License Application）的要求。SER-109 有望成为首个获批的微生物疗法。
SER-109 是一种由约 50 种人源肠道厚壁菌门细菌孢子的组合物，其治疗 CDI 的具体机制尚不明确，可能的解释是：SER-109 能够有效改变患者的肠道菌群组成，提高菌群产生胆汁酸的的含量，进而抑制艰难梭菌的生长。
虽然 SER-109 的 III 临床试验振奋人心，然而回顾 SER-109 的研究历程，可谓一波三折。
② SER-109：还需更多数据
2016 年，Seres Therapeutics 公司正式成功上市。然而，同年，该公司就宣布 SER-109 的 II 期临床试验失败，直接导致其股价下跌 70%。
在经过对 II 期研究的深入分析后发现，虽然 II 临床试验未能达到主要终点，但是分析表明，SER-109 组患者比安慰剂组具有更丰富的可产生孢子的细菌，这意味着 SER-109 能够成功在患者体内定植并具有生物活性。
此外，Seres Therapeutics 公司认为 PCR 检测的准确性以及 SER-109 的使用剂量可能是造成 II 期临床试验失败的原因。
在与 FDA 的商议后，Seres Therapeutics 公司于 2017 年年底正式重启 SER-109 的临床 III 期试验 ECOSPOR III。
ECOSPOR III 试验（ NCT03183128）是一项多中心、随机、安慰剂对照研究，纳入了 182 名多次复发 CDI 患者。患者在接受标准的抗生素治疗后，按照 1:1 随机分配，给予连续 3 天的安慰剂或 SER-109 治疗。
该试验的主要终点是使用 SER-109 或安慰剂 8 周后，复发 CDI 患者的比例，次要终点是 24 周后的复发比例。
所有患者在进入研究时和出现疑似复发症状时都必须进行艰难梭菌毒素的阳性诊断测试，以确认个体的疾病状态，并保证主要终点的准确性。
在之前的讨论中，FDA 表示，ECOSPOR III 期的主要终点必须达到相对风险的 95%置信区间上界低于 0.833 才能支持 Seres Therapeutics 公司在该研究的基础上提交 BLA。
而 III 临床试验的疗效结果，相对风险为 0.27（95%CI=0.15-0.51），低于之前与 FDA 协商的统计阈值，达到允许该临床试验提交 BLA 的疗效要求。
但是本次公开的数据中仅包含 182 例艰难梭菌感染复发患者，而 FDA 先前已经指出，需要至少 300 名患者才能符合 FDA 的标准，以支持 BLA 的提交。
因此，目前，Seres Therapeutics 公司还在开展一项关于 SER-109 的开放标签研究（NCT03183141），以提供更多关于 SER-109 的信息与数据。
③ CDI赛道竞争激烈
CDI 是最常见的医院感染之一，老年住院患者中 CDI 所致并发症和死亡日益增多。CDI 复发是指在适当治疗期间 CDI 症状消退，停止治疗后 2~8 周内症状再次出现。
目前，抗生素疗法是治疗复发性 CDI 的标准治疗方案，但是其具有严重的副作用，即造成肠道菌群的紊乱和增加复发性 CDI 的风险。而近年来微生物组研究的发展，让越来越多人看到微生物组疗法的潜力。
当前，除了 Seres Therapeutics 公司，多家微生物组初创公司都在积极开展 CDI 的研究。
在 Clinical Trails 上搜索“CDI”，共有 86 项临床研究，主要涉及到的治疗手段可以分为两大类：抗生素和微生物组疗法（包括粪菌移植）。
而在微生物组疗法方面，除了 Seres Therapeutics 公司以外，正在进行的临床试验还包括 Rebiotix 公司、Finch Therapeutics 公司、NuBiyota 公司、Vedanta Biosciences 公司等。
Rebiotix 公司正在进行 RBX2660 的临床 III 试验；Finch 公司初步完成CP101 的 II 期临床试验；NuBiyota 正在进行基于 FMT 的 MET-2 药物的临床 I 期试验；Vedanta Biosciences 公司则在进行 VE303 药物的临床 II 期试验。
其中 Rebiotix 公司、Finch Therapeutics 公司都在今年迎来喜讯。
今年 2 月，Rebiotix 公司完成了其旗下用于治疗复发性 CDI 的 RBX2660 的 III 期临床试验的注册。3 个月后，Rebiotix 公司宣布 RBX2660 在 III 期临床试验中取得了关键积极数据，但是并未公布具体结果。
6 月，Finch Therapeutics 公司宣布用于治疗复发性 CDI 的口服微生物候选药物 CP101 的 PRISM3 临床试验的阳性结果。CP101 是一种基于粪菌移植（FMT）的微生物疗法。
PRISM3 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验，纳入 206 位 CDI 患者。该试验在美国和加拿大等 51 个地点进行，是目前为止最大的口服微生物药物的安慰剂对照试验。
该试验的结果显示，CP101 达到了主要疗效终点，且 CP101 的耐受性良好，没有表现出与治疗相关的严重不良事件。
除了上述临床试验以外，Clinical Trails 上还显示多项利用粪菌移植（FMT）的试验在开展中。
此外，我们还特别关注到一项针对合生元的 CDI 临床试验正在进行中。该项试验所采用的合生元含菊粉、鼠李糖乳杆菌LGG、嗜酸乳杆菌LA-5、副乳杆菌L. casei 431和乳酸双歧杆菌BB-12。
从上述数据可以看出，业界对利用肠道菌群科学治疗 CDI 持积极态度，而 CDI 也极有可能成为首个商业化微生物组疗法的“诞生之地”。
④ 下一步：探明因果
2020 年，对于许多微生物组初创公司而言，都是决定命运的一年：一方面要面对疫情所带来的压力，另一方面，很多临床试验都预计在 2020 年迎来最终结果。
在几个月前，报道 Seres Therapeutics 公司的时候，我们还在热议今年 Seres Therapeutics 公司将会面临怎样的命运。
而昨天这一临床消息的公布让我们在激动的同时更是感动，庆幸 SER-109 迎来这样一个好结果，为微生物组疗法的商业化带来更多希望。
而且，除了 SER-109，Seres Therapeutics 公司的另一款候选药物 SER-287 也在今年传来喜讯。8 月 4 日，Gastroenterology杂志发布了 Seres Therapeutics 公司 SER-287 药物临床试验的初步阳性结果。SER-287 也是一款内含复杂多样的细菌孢子的口服药物。
我们《热心肠日报》也报道了该内容：
SER-287治疗中轻度溃疡性结肠炎的安全性及初步疗效
Gastroenterology——[17.373]
① 58名中轻度UC患者随机分为4组：安慰剂+安慰剂、安慰剂+SER-287（每周1次）、万古霉素+SER-287（每天1次）、万古霉素+SER-287（每周1次）；② 4组患者的不良事件发生率无显著差异；③ 干预8周后，万古霉素+SER-287（每天1次）组中有40%的患者达到了临床缓解，显著高于安慰剂+安慰剂组的0%，并高于安慰剂+SER-287（每周1次）组的13.3%、万古霉素+SER-287（每周1次）组的17.7%；④ 万古霉素预处理可显著增加SER-287中所含物种的移植成功率。
A Phase 1b safety study of SER-287, a spore-based microbiome therapeutic, for active mild to moderate ulcerative colitis
08-04,doi:10.1053/j.gastro.2020.07.048
【主编评语】北京时间昨晚，Seres Therapeutics公司宣布了旗下肠道微生物组药物SER-109的3期临床试验结果，表明SER-109可有效减少艰难梭菌感染复发风险。消息一出，Seres Therapeutics公司股价暴涨近400%。好事成双，Seres Therapeutics公司开发的另一款口服微生物组药物——SER-287（含有厚壁菌门细菌的芽孢）的临床1b期研究结果，也于近期在Gastroenterology上发表：在58名中轻度UC患者中，SER-287表现出了良好的安全性及耐受性，且相比于安慰剂，万古霉素治疗6天后接着进行持续8周每天1次的SER-287治疗，可更有效地诱导患者的临床缓解。另外，在进行SER-287治疗前，万古霉素预处理可促进SER-287物种在患者肠道中的定殖。（@szx）
当然，在好消息不断的同时，我们也要保持冷静。大部分微生物疗法发挥作用的具体机制仍是谜团。比如，SER-109，虽然临床结果良好，但是我们至今为止仍不清楚其发挥作用的具体机制。而这些谜团或会限制微生物组疗法的未来发展。
当下，越来越多的研究揭示了微生物组与疾病之间的相关性，我们已经清楚地意识到微生物组，尤其是肠道菌群对人体健康的重要性，但是由于微生物组的复杂性，我们现在仍然难以清楚地揭示背后的因果关系。
因此，未来，我们在期待更多关于微生物活体疗法的出现，期待首个微生物活体疗法上市的同时，我们也期望能有更多的手段和研究去揭示、阐明微生物组与人体健康之间的因果关系，为微生物活体疗法的发展打下扎实的基础。
参考资料：
1. https://ir.serestherapeutics.com/node/9421/pdf
2. https://ir.serestherapeutics.com/
3.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=CDI&term=&cntry=&state=&city=&dist=
作者｜617
