今年 5 月，mRNA 疫苗巨头 BioNTech 正式收购个性化肿瘤疫苗研发企业 NeonTherapeutics，意在后者正在进行临床研究的新生抗原疫苗。年初，华大吉诺自主研发的 “Neo-T 注射液” 申报 IND 获得受理，如果获批，该产品将会成为我国首个肿瘤新生抗原细胞治疗药物。基于肿瘤新生抗原的个性化疗法取得里程碑式发展，有望成为继 CAR-T 和 PD-1 之后全新的癌症免疫治疗方案。
近日，由免疫学家苏小平博士以及孟超肝胆医院肝病研究所所长刘小龙教授等多位中国专家学者组成的研究团队，在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 上发表了题为 Personalized neoantigen-based immunotherapy for advanced collecting duct carcinoma: case report 的研究报告。官方宣称，这是中国研究团队发布的首个基于肿瘤个性化疫苗治疗肾脏集合管癌（CDC）的有效性病例报告。研究结果表明，基于新生抗原的个性化免疫疗法为实体肿瘤治疗提供潜在治疗策略。
该论文共同作者苏小平是格源致善（上海）生物科技有限公司（以下简称为“格源致善”）的创始人兼首席科学家。苏小平师从国内著名免疫学家，长期从事细胞生物学、肿瘤学以及免疫学研究，在 Nature、Nature Communications 等国际高水平期刊发表多篇论文，还曾在国内知名 CAR-T 以及基因检测公司从事研发工作。
苏小平于 2018 年创办格源致善，这一家专注于肿瘤新生抗原研究和应用的生物制药公司。该公司的主要战略是以 “新生抗原”+“免疫驱动” 为双翼，根据患者肿瘤基因突变迅速制备基于新生抗原的肿瘤个性化疗法，制定更精准的医疗方案
随着产品管线以及临床研究的推进，格源致善的下一步工作重心是申请基于新生抗原的个性化疗法 IND。在此之际，苏小平和生辉分享了格源致善的发展规划以及基于肿瘤新生抗原个性化疗法的发展前景。
图 | 受访者照片（由受访者提供）
打造一家全流程的新生抗原疗法企业
生辉：你创办格源致善的初衷是什么？如何看待创业与做研究之间的差异？
苏小平：我之前在免疫研究所从事免疫学研究，期间一直在寻找一个事业发展方向。2017 年，顶级期刊 Nature 上连续发表了两篇关于基于新生抗原的肿瘤疫苗临床数据。我从中看到了肿瘤治疗的新方向，肿瘤个性化疫苗是一种有别于 PD-1 检查点抑制剂的新疗法，如果把 PD-1 治疗比喻成“刹车”，那么基于肿瘤新生抗原的个性化疫苗就是“油门”。肿瘤新生抗原疫苗是一种可以匹敌 PD-1 的泛肿瘤疗法。正是看到了新生抗原的广阔市场和前景，在 2018 年，我们迅速成立团队，创办格源致善，进行新生抗原相关的免疫治疗体系的研发。
我在实验室从事了 16 年的研发工作，然后进行创业，确实有几点自己的心得和体会。第一，做研究更偏向于全球最新的研究成果，也希望发表高水平的文章。创业则不同，创业选择的技术不一定要最新，一定要够成熟，可以落地；第二，研究工作更多的是单打独斗，自己待在实验室做研究就行。但是创业更需要多个维度结合，需要团队协作，团队成员各司其职一起把技术转化落地。
生辉：现在格源致善的规模如何？
苏小平：团队精简，规模十余人左右，学历基本上都是硕士以上，博士和教授为主。团队成员由免疫学家、临床肿瘤学家、临床免疫治疗专家、生物信息专家等多学科专家组成。
生辉：格源致善的定位是什么？
苏小平：格源致善的一大特色就在于做一家全流程的肿瘤新生抗原制药企业，从源头到全体系，包括数据分析、疫苗制备、细胞制备、临床方案的制定。这是跟很多新生抗原企业的差异所在，有的企业更倾向于做数据分析，还有的企业更聚焦于药物制备。新生抗原技术是精准免疫治疗技术，要做好技术体系和治疗方案一定是全流程体系。
生辉：格源致善进行新生抗原疫苗制备主要依靠公司的两大技术平台，与其他的新生抗原筛选平台相比，格源至善技术平台最大的优势是什么？
苏小平：我们打造的是新生抗原的全流程系统，两大技术平台由 TumorNeo 预测和 TumorVac 评测平台组成。影响新生抗原的因素有很多，包括基因表达、MHC 亲和力还有蛋白质剪切。TumorNeo 充分考虑了影响新生抗原有效性的因素。系统还包括 AI 训练数据模块、AI 预测模块还有 AI 软件验证模块，大幅度提高系统有效率，现在有效率高达 50-60%，后期可以达到 70-80%；TumorVac 快速验证技术加快验证效率，传统的肿瘤评测时间是 15-30 天，格源致善可以在 3 天内完成疫苗评测，这是一套非常有用且高效的系统。
生辉：格源致善有两大特点分别是全流程布局和行业内高效的技术平台，你觉得未来应该如何构筑这种优势？
苏小平：在新生抗原赛道，要构筑优势，需要从以下两个方面入手。第一点要建立一套高效完整的平台，从新生抗原的预测到制备，包括新生抗原 T 细胞，包括新生抗原临床体系建设；第二点在于技术战略化落地，具体来说就是拓展核心技术优势，以及行业领先技术储备，主要包括技术平台搭建、新药申报和临床方案、体系建立、IND 临床前数据。
生辉：目前格源至善的产品主要有几类, 分别对应的是哪些适应症？
苏小平：公司主打两个产品，一个是基于新生抗原的肿瘤个性化疫苗治疗方案，一个是基于新生抗原的 T 细胞治疗方案。个性化疫苗的适应症主要是针对术后防复发（注：与孟超肝胆医院合作进行肝癌的术后防复发）；晚期实体肿瘤更偏向于选择新生抗原 T 细胞疗法。
公司现有新生抗原预测平台、RNA 药物递送平台和细胞治疗平台。基于这些平台，我们可以扩展肿瘤以外的领域，比如说是病毒、细菌。今年，我们在温州获得一个新冠病毒治疗性疫苗应急项目。
生辉：肿瘤会有很多基因发生突变，而且治疗过程中也可能发生新的基因突变，如果出现这样的情况，可以采取哪些措施？
苏小平：其实这个问题涉及到有效性问题，所以我们采用新生抗原预测系统来进行有效新生抗原的选择。当然，根据患者的实际情况，如果筛选的新生抗原无效，就继续筛选；如果患者病灶出现进展，还可以继续采样进行新生抗原的筛选。这是一个可持续治疗方式，根据患者的肿瘤治疗情况，可以持续给出治疗方案，相当于是一种动态精准个性化治疗，这也是新生抗原治疗方法最大的魅力所在。
生辉：新生抗原筛选对于数据的要求比较高，格源致善的数据库主要是来源是？
苏小平：主要在于训练数据，关键在于训练数据的数量和有效性。针对这两个方面，我们进行了大量的积累。一方面是，开发了质谱技术，现在收集了 30 多万条多肽数据；另一方面，来源于大量的临床病例，从临床中获得病例的真实新生抗原有效数据；公司还在开发基于软件的新生抗原数据验证模块。
生辉：格源致善目前主要的合作伙伴有哪些？
苏小平：在测序方面，我们已经和一些专业的基因测序企业达成了合作；在多肽疫苗制备方面，我们和南京金斯瑞达成合作；在临床方面的合作，主要是与一些三甲医院合作，包括上海同济大学附属东方医院、上海长海医院、华西医院、福州医科大学附属孟超肝胆医院和温州医科大学第二附属医院等。
新生抗原公共库将为行业提出全新应用场景
生辉：我们之前听过 “通用型新生抗原疗法” 这个概念，跟通用型“现货”CAR-T 疗法一样？你觉得通用型新生抗原有可操作性吗？
苏小平：这个概念确实很受关注，个性化新生抗原有其局限性，比如说制备成本高、成药性差、制备周期长。通用型新生抗原就是现货模式，其制备成本低、成药性比较高、制备周期短，因而备受期待。从临床上看，一些患者确实有相似突变，但由于每个患者 HLA 类型不一样，导致通用型抗原很少。
生辉：基于新生抗原的个性化疗法还有其他可行的发展方向？
苏小平：未来比较可行的一个方法是生产若干条多肽产品现货。需要制备个性化新生抗原疗法时，迅速利用已有多肽产品线做组合。这对于患者来说，可以减少制备周期；对于新生抗原行业来说，提出了一个新的应用场景。这是一个可落地的方案，比如说针对肠癌制备几百条有效的新生抗原库，这个模式与靶向药治疗很相似。
生辉：在临床研究中，肿瘤个性化疫苗的疗效怎么样？
苏小平：肿瘤个性化疫苗针对术后防复发确实有效果，我们一共针对 7 例肝癌患者开发肿瘤个性化疫苗，其中有 3 例延长了复发时间。基于新生抗原 T 细胞疗法临床数据已经发表在前文提到的论文中。具体响应率如何，还需要收集到足够多的数据才可以做出评判。
生辉：是否会考虑把新生抗原疫苗与 PD-1 等免疫检查点抑制剂联用？
苏小平：会考虑，我们之前已经制定了新生抗原和 O 药联用的方案。目前，正在等待审批中。
生辉：国内新生抗原疗法企业也不少，只有吉诺因一家拿到了 IND，你认为最主要的原因是什么？
苏小平：第一，最大的难点还在于有效性，新方案的落地可能需要一个适应过程；第二，这个方向比较新，个性化治疗方案，在全世界范围内都属于起步阶段，国内速度稍慢一些；治疗方式和瘤种选择对于 IND 获批也有一定的关系。正是新生抗原技术在世界范围内都还处于早期阶段，所以对我们来说也是一个机会。在这个领域，中外差异并不大，并没有出现技术断层，我们有希望做到与世界同步，甚至实现弯道超车。
生辉：在国内，如果要拿到 IND，监管方面有什么政策？
苏小平：最近药监局刚出了一个新政策，之前新技术和新疗法要走新技术路线，但是现在更多的是要走新药开发的路线。国家在政策方面是鼓励新药和个性化治疗方式的。
生辉：你觉得肿瘤新生抗原的市场前景如何？未来格源致善的市场是主打国内还是国外？
苏小平：基于新生抗原的个性化疗法市场前景还是很不错的。它是一种泛肿瘤治疗，其实没有国际差异和国际障碍。关键在于治疗方案申请的是国际专利还是国内专利，以及是在国内进行临床实验还是在国外进行临床实验。现在，我们主要是在国内做临床实验，未来也不会排除日后拓展海外市场。
生辉：新生抗原在资本市场的青睐度如何？未来的发展规划是什么？
苏小平：新生抗原还是比较受认可的。我们第一轮获得合力投资（Empower Investment）的天使轮投资，第二轮从市场上了解到，投资人对这个市场比较感兴趣。格源致善马上要开始进行 Pre-A 轮融资，计划融资 4 千万元左右，主要用于 IND 申报。拿到 IND 以后，公司的估值也会提升一个台阶。
我们规划很明确，力争明年拿到 IND。未来的话，希望打造一个药物研发的平台，包括细胞治疗和改造平台和基于新生抗原药物的平台，基于这些平台进一步开发新药。
当前正处于一场肿瘤治疗变革中，肿瘤免疫和精准医疗的结合很好地展示出攻克癌症的前景。我们聚焦于基于新生抗原的个性化肿瘤疫苗或细胞治疗的研究和标准化，开发并应用了一系列方法来分析、评测、驱动新生抗原靶点治疗肿瘤。运用这些方法期待有一天肿瘤疾病将成为一种慢性病，天下再没有难治的癌症。
