做记者的时候有好几年的时间我都在来来回回地关注不同罕见病的人群，关注他们的救治情况，关注药物的研发及上市进展。最近一则“国外280，国内70万”的罕见病SMA治疗药物在不同地区的价格差引起了社会热议，一时间群情激愤，斥责黑心的药企和不作为的政府部门。
坦白来说，这样的指责既不符合实际也没有骂到点子上，还有可能吓退好不容易或想要进入中国市场的孤儿药厂商们。
沸沸扬扬之下，生产这款药物的原研公司发出声明，似乎给了天价药差一个完美的解释。
“药品价格和药品报销后患者自付费用，是两个完全不同的概念。据澳大利亚药品福利计划（The Pharmaceutical Benefit Scheme - PBS）网站的公开信息，诺西那生钠注射液已被纳入药品福利计划，药品的政府采购单支价格为11万澳元，患者自付费用为41澳元。41澳元不是诺西那生钠注射液在澳大利亚的药品价格。根据中国相关规定，参加2019年国家医保谈判的药品必须是2018年12月31日前获得批准的药品。诺西那生钠注射液于2019年2月获批，不符合参加2019年国家医保谈判的条件，因此并未参加2019年国家医保谈判。”
简单来说就是，这个药就是很贵，在哪里都很贵，国外患者付钱少是因为其他国家都进入了医保，但中国没进医保。
真相就是这么简单吗？
虽说最先传播这条新闻的作者有点罔顾事实、哗众取宠的意思，但若能就此推动罕见病高价药可负担性的解决，于国于民善莫大焉。可如果只是简单地把天价问题抛给了国家医保，只能是既脱离实际又把问题推向了无法解决的死胡同了。
想理解问题产生的原因，要从下面几个部分入手：
1、罕见病药物为什么这么贵？
2、罕见病药物为什么不都进医保？
3、如何能真正解决罕见病药物负担性难题？
1 罕见病药物为什么那么贵？
有人说，孤儿药是挽救生命与维持利润的平衡艺术。
众所周知，新药研发需要巨额的资金投入，且是一个投资和回报率悬殊极大的行业。新药的诞生在业内有“跨越死亡谷”之称：经过基础研究，从成千上万的新药分子中筛选，到进行动物试验确保安全性，到开始人体的一期、二期、三期临床试验，能走到最后的不过只有2%，余下的98%的项目往往是血本无归。
业界共识是，一种新药从研发到上市，需要10年10亿美元，简称“双十”。近年来，这一数据还在不断刷新。有数据统计，诺华制药1997~2011年间的总研发费用为836亿美元，最终被批准上市的新药有21种，平均每个新药的研发费用约为40亿美元，而且并不是每一个新药都能卖到40亿美元。
对于孤儿药的研发来说，研发周期更长，再加上患者人数少，项目的失败率也更高。生产庞贝病治疗药物的赛诺菲公司曾透露，一项新药研发的背后往往需要长期的投入和付出，以注射用阿糖苷酶α为例，公司仅在2000年至2010年间共投入研发费用超过13亿美元。
试想一下，由于罕见病药物本身需求太小，如果一家药企坚持数十年，投入几十亿美金，好不容易研发出来，却没有合理的市场价格，可能根本走不到上市这一步，在临床试验期间便走向破产了吧？
目前，世界上只有不到5%的罕见病有药可医。所以和普罗大众的认知相反，为了不让药企放弃孤儿药的研发，世界各国都在通过各种方式鼓励企业研发孤儿药，并在一定程度上认可了“天价”策略。
美国是最典型的案例，其1983年出台的《孤儿药法案》(Orphan Drug Act，ODA) 后，孤儿药上市数量从10种迅速增至近500种。该法案确定的罕用药研发的税费减免、自主定价、快速审批和上市后的7年市场独占期等激励政策，本质上就是给了药企足够动力去开发孤儿药。
具体来说，在申请上市期间，孤儿药项目往往会拿到优先审批券，快速完成审批流程。在获批后，孤儿药不仅和其他创新药物一样享有20年的专利权外，还享有7年的市场独占期，即在该孤儿药独占期间，美国FDA不会批准第二个相同产品相同适应症的申请，为的是保障这一药物的市场空间。
端端酱曾整理过相关制度概要如下：
撇除道义上的因素，患者的需求和药企的商业获益本质上是相辅相成的关系，也是推动医药领域发展的动力根源。
因而有评论表示：在高风险、高投入的前提下，如果回报得不到保证，药企就不会去研发孤儿药，治疗罕见病的孤儿药也就不存在。对于单个药企而言，只有垄断下的超额回报，商业本质才会刺激药企源源不断地投入巨额资金去研发新药，才能让多种罕见病被攻克，让罕见病患者有药可用。
听上去有些残酷，但事实的确如此。
新药的定价从来既要保证医药行业处于一个良性的合理回报水平，同时又能刺激药企源源不断去研发新药的动力。因而专利药物在刚上市时价格必然高昂，等到专利期过去，仿制药越来越多，价格自然回落到大众都能承受的水平了。
在全球，最贵的药物都是孤儿药。上面提到的SMA药物在澳洲也是11万澳元一支。美国基因疗法公司Spark有一款治疗罕见病遗传性视网膜营养不良的基因疗法治疗药物Luxturna，年治疗费用约为85万美元。治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的药物Soliris每年的治疗费用超过50万美元，而目前最贵的孤儿药可能要数Glybera——用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症，年治疗费用超过120万美元。
一般来说，孤儿药主要根据发病人群比例调整定价，每一个节点对应不同的发病人群概率和不同的QALY（QALY是指质量调整生命年，是对比正常疗法增加的生命质量的值）定价值，纵坐标是每提升一个QALY，就可以增加对应的定价值。下图红色、绿色圆点分别代表英国国家健康与护理研究所（NICE）和苏格兰医药协会 (SMC) 实际批准的孤儿药价格/QALY，红色X和绿色X分别代表NICE和SMC实际批准的非孤儿药价格/QALY，红色虚线代表NICE正常的非孤儿药定价模型。
2 罕见病药物为什么不都进医保？
早期中国在解决罕见病困境是存在争议的，从政府到学者都没有把罕见病保障体系纳入议事日程。端端酱和很多业内的专家及政府官员多次讨论过这一问题，甚至曾争的面红耳赤。
天价药对于患者家庭是“灾难性支出”。世界卫生组织将医疗支出超过家庭可支配收入的40%定义为“灾难性支出”，这意味着，一个有稳定收入的家庭也会因病致贫。但对政府来说，同样也是千难万难。
如果没人负担会怎么样？
以前面提到的注射用阿糖苷酶α为例，一瓶50毫克的药定价5645，按体重用药，每公斤20毫克，50公斤的患者，需要一次用20瓶，一次112900，2周一次，一年得260多万，且属于终身用药。因为价格高昂，不少患者望而却步。造成的结果是，整个2018年，注射用阿糖苷酶α在国内重点城市医院的销售额仅为28.225万元。 这是政府、患者、企业多方共输的悲惨局面。
如果政府都负担又会怎么样？
几年前的主流观点均认为“孤儿药”不太可能在目前阶段进入医保目录，因为中国的医保是以保基本为主，纳入“天价”药物，整个医保体系兜不住，普通人的保障也将受损。
2014年9月，原人社部医保司司长姚宏在接受央视记者采访时，曾以戈谢病为例，讲到罕见病进医保的难处。以目前的县级统筹医保报销来看，一个戈谢病病人就可能把全县的医疗费用全部花掉。而能否由市级、省级统筹，各部门之间没有达成统一意见。
另一个无法回避的问题是：中国还有很多地方包括癌症等大病的特效药报销没有解决，凭什么让罕见病先进医保？
理论上医保应该全覆盖，但医疗卫生的需求是无限的。在经济约束的条件下，只能优先考虑投入产出高的。从全社会来看，社会医保保障程度是和国家经济发展程度密切相关。如果盲目放开，会造成医保基金的吃紧，并影响常见病、多发病的保障。目前各地医保资金已经亏空严重，一些大城市每年亏空可达3亿至5亿元。
很多人拿国外孤儿药都能进医保的例子来抨击中国政府不负担孤儿药。事实上，即便在发达国家，哪些孤儿药会进医保，医保负担多少，也是长期备受争议的话题。比如罕见病药物Glybera在欧洲上市后，只有德国1位患者接受了治疗，但其实欧洲有1200名患者，因为即便是保险公司负担了90万美元，剩下的30万美元对普通人来说也是无法承受的。
国家卫计委曾在2017年2月就目前中国罕见病用药和管理情况公开表示，我国罕见病诊治及用药受到经济、人口、社会保障水平等条件制约，还处于起步阶段，面临诸多困难。当下国内“孤儿药”仍存在较大供需缺口，接下来卫计委将进一步支持罕见病用药研发工作，探索建立由医保、财政专项、民政专项资金及社会捐助等组成的罕见病用药筹资保障渠道，提高罕见病用药可及性。
尽管困难重重，但被营销号节奏带跑的人们可能很难想象过去五年几乎是中国罕见病领域最好的五年。除加快引起国际先进药物，孤儿药也不再被排除在医保目录之外。
从政府层面来看，2015年起，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》等文件陆续出台，从审评审批角度促进了罕见病用药的研发与引进。
2017年7月19日，国家通过药品谈判将36种药物纳入了医保目录，其中就有两种“孤儿药”，这释放出了国家对高价“孤儿药”的关注。“通过谈判机制把一些昂贵的药品纳入医保目录，如‘孤儿药’，体现了公平。”中山大学医药经济研究所研究员陶立波评价道。
2018年，国家版《第一批罕见病目录》公布，以此方式界定了121种罕见病，打破了我国长久以来没有罕见病定义的僵局。
2019年的国家医保目录更新中涉及了12种罕见病药物的新增与续签，加上以往谈判准入的药品，目前国家医保目录内共有38种罕见病药物，涉及21种罕见病，在解决罕见病的用药保障上迈出了积极的步伐。国家药监局在孤儿药的审评审批上也不断加速，以2019年孤儿药Spinraza的上市为例，审评历时仅用了173天。
3 如何能真正解决罕见病负担难题？
中国正在探索多方助力解决罕见病治疗及用药难题的更多方法。
首先是企业开展患者援助项目，这也是高值药物的普遍操作路径。
以这一轮引发争论的SMA药物来说，目前该药在多个省市开展了援助项目，共有八十余位患者通过援助项目获得了治疗。患者自付第一针的价格后，中国初级卫生保健基金会赠送后三针，这四针需要在两个月之内打完。从第5针起变为“买一赠一”，每隔4个月打一针。但对患者而言，即便是加入了援助计划，需要负担的仍是巨额：第一年140万元，第二年开始平均每年105万元。
其次是“社会共担”。蔻德罕见病中心发起人黄如方将其称为“1+N”模式——当一个药物每年的支付超过一定上限，由企业或其他利益方共同支付超出的部分，以此减轻政府支付的风险和压力，最大化的帮助患者。
在地方政府层面，一些孤儿药已经通过增补目录进入到省级医保目录，还有一些地方以谈判的方式将部分药物纳入现有的大病保险，还有部分城市探索了“申报制”和“政策补充型”的保障模式。
2020年5月30日，由蔻德罕见病中心联合艾昆纬（IQVIA）管理咨询团队发布了一份《中国罕见病医疗保障城市报告2020》（以下简称报告）。报告以70个城市为基本评估单元，通过案头研究、近两千名患者的问卷调研和专家访谈，展示了各地罕见病医疗保障的现状和患者需求。
北京、上海、广州这三个超一线城市被划分在“高保障能力低保障水平”的梯队中。
而在“高保障能力高保障水平”梯队的18个城市包括，青岛、深圳、长沙、天津、济南、苏州等地。在这些城市，罕见病保障涵盖了较多的疾病和药物，实际报销力度高，患者自费负担小，在门诊和药店等都容易获得报销药物。
浙江省是目前全国唯一落地罕见病专项基金保障模式的地区。每位基本医疗保险参保人每年缴费2元，由此形成1亿元左右的专项基金，目前已将戈谢病和苯丙酮尿症的治疗药物纳入了保障范围，每年支出稳定，尚有结余。（参考浙江省自2015年开始实施的大病医保对这两个疾病的保障经验，治疗戈谢病的伊米苷酶，使用的患者有22人，大病医保年支出不到3000万元，治疗苯丙酮尿症的沙丙蝶呤，使用者19人，年支出190万元，可见目前1亿元的专项基金还有较大的空间可以用于保障其它罕见病）
青岛市是地方财政出资模式的典型。自2012年起，青岛市政府每年拿出3亿元，用于特药特材救助、医保外大额医疗救助及低收入家庭特殊救助，许多罕见病药物就是通过特药特材谈判的形式进入救助目录的。青岛模式已运行近10年，每年在罕见病药物上的支出已稳定在千万级别。
在2020年的全国两会上，多位政协委员提交了《关于建立中国罕见病医疗保障“1+4”多方支付机制的建议》提案。其中，“1”是指将《第一批罕见病目录》的相关药物逐步纳入医疗保障，进入国家基本医保用药目录，或在政策容许的情况下，进入省级统筹范畴。“4”是指建立专项救助、整合社会资源、引进商业保险以及患者个人支付。
前述城市调研报告还指出，政府先行和主导可以体现在两个方面：出资源或出政策。通过财政投入或调动基本医疗保险基金、大病保险基金或医疗救助资金等参与解决罕见病保障问题；或是通过政策设计，引导社会资源解决罕见病医疗保障。
深圳的“政策型商业保险模式”就是一个实践。由深圳市政府公开采购，中标商业保险公司承办运营，保费标准执行中标商业保险公司的投标竞价，医疗费用的理赔也由中标的商业保险公司支付。截至2020年5月18日，已被纳入深圳重疾补充保险的罕见病药物，包括治疗骨髓纤维化的芦可替尼，治疗克罗恩病的英夫利昔单抗，治疗肢端肥大症的醋酸兰瑞肽和治疗肺动脉高压的波生坦。
一位业内人士之前和端端酱探讨时，提出建立国家罕见病基金的建议。“如果我们国家有一个一百亿左右规模的罕见病救治专项基金，再结合多方的公平谈判机制，至少可以解决未纳入医保的罕见病药物的费用问题……印度就在酝酿设立罕见病国家基金并取得积极进展，我国怎么就不能有呢？”
对于资金来源，他有两个建议，“假设我国有一亿人缴纳医保，如果每个人每年拿出100元，这个基金就够了。基因突变的几率对每个人都是均等的，罕见病人分担了我们得罕见病的风险。从这个意义上说，让全体社会成员承担罕见病带来的后果，是公平合理的。”另一个筹资可能性是，政府通过税收(例如烟草、酒类、奢侈品消费税)调剂也能完成款项募集，当然，这需要多部门协调，也更体现出顶层设计的重要性。
此外，值得注意的是，类似庞贝病等一些罕见病已有明确的基因位点可供检出。对于医护人员而言，应当加强对于庞贝病的防治意识；而携带有庞贝病基因的患者，在生育时，更应及时筛查，阻断庞贝病患儿的出生。
种种讨论和实践都已在路上。
这么看来，中国的罕见病保障不够好，但也没那么糟，别因营销号的推送，磨灭了这一领域好不容易积攒起来的成绩，就太不值得了。
本文经授权转载自微信公众号“端端酱”。
