新冠病毒是何时产生的？这个问题至关重要，它关系到病毒溯源，关系到疫情防控，也关系到如何反驳人工病毒论。
冠状病毒是一种高度重组的病毒，这就意味着该病毒的基因组有多种来源，这同时也增加了溯源的难度，科学家必须确定已经发生重组的所有区域来追踪其演化历史。
一项由中国、欧洲和美国的科学家共同完成的研究显示，新冠病毒可能已经在蝙蝠中传播了数十年，并且还可能存在其它能感染人类的病毒。他们还分析出新冠病毒出现的 3 个可能时间：1948 年、1969 年和 1982 年。
也就是说，新冠病毒可能在 40-70 年前从与之关系最紧密的蝙蝠病毒中分化出来。论文第三作者、西交利物浦大学生物科学系姜小炜博士告诉 DeepTech，“我们的分析表明新冠病毒种系是自然进化的结果，在自然界中已经自然进化了数十年。显然，这进一步说明此病毒不是人为制造的。”
7 月 28 日，该研究发表在《自然 - 微生物学》（Nature Microbiology）。
图 | Nature 网站的论文截图
3 个可能的节点
与其它病毒不同，冠状病毒是高度重组的，这就意味着病毒基因组的不同部分会有着不同的进化历史，病毒的遗传重组通常会给病毒的进化和溯源分析带来一系列挑战。
此前，中科院武汉病毒所石正丽研究员等人发现，蝙蝠病毒 RaTG13 与新冠病毒关系最密切，有 96.2% 的基因组序列相似，有 1100 个核苷酸的差异。冠状病毒大约有 3 万个核苷酸，比大多数动物 RNA 病毒的基因组更大。
自然进化需要很长时间来积累足够数量的突变。研究人员使用有关新冠病毒亚属的基因组数据，分析了新冠病毒的演化历史。他们采用了 3 种方法来发现，RaTG13 和新冠病毒拥有共同的单一祖先谱系，估计新冠病毒分别在 1948 年、1969 年和 1982 年从相关的蝙蝠病毒亚属中分化出来。
香港大学病毒学教授金冬雁告诉 DeepTech，这项研究相当于病毒学的考古，3 个时间节点并非精确时间，而是一个概率的推演。该研究是新冠溯源的一个进步，让原来业内的一些推论再进一步。
上述研究认为，如此长的分化时间表明，可能存在未取样、具有潜在传染力的蝙蝠病毒谱系。作者提示说，蝙蝠病毒谱系中病毒重组的现有多样性和动态过程，证明了要事先鉴定出有可能引发重大人类疫情暴发的病毒困难重重，那么人类疾病实时监测系统才是刚需，只有建立该系统才能快速地鉴定病原体并对其进行分类。
通讯作者之一、英国格拉斯哥大学病毒研究中心教授戴维 · 罗伯逊（David L. Robertson）说，这次大流行不会是最后一次冠状病毒大流行，人类需要追踪那些容易感染人类的病毒，建立实时追踪系统。也就是说，病毒进化可能造就各种潜在的可以引发大疫情的威胁，但具体哪一种威胁成为灾难，只有通过实时的监控才能发现，而不是事先预警。
图 | 洞穴中睡觉的蝙蝠。（来源：新华社）
中间宿主不是穿山甲
病毒是否为从蝙蝠直接传播到人类，还是通过中间宿主？研究团队发现了新冠病毒与蝙蝠病毒、穿山甲病毒之间的进化关系。
新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）也是研究人员的重点关注，这个受体结合域可使病毒利用人细胞 ACE2 受体进入细胞。尽管新冠病毒在整体基因序列上与 蝙蝠病毒 RaTG13 高度同源，但其表面的刺突蛋白和受体结合域与穿山甲冠状病毒更加接近，于是就有观点认为穿山甲可能是中间宿主。
刺突蛋白及其受体结合域是产生新冠病毒、RaTG13 和穿山甲病毒的先祖特征，穿山甲可能在新冠病毒传人过程发挥了一定的作用，毕竟穿山甲病毒刺突蛋白的受体结合域在进化关系上，在所有已知病毒中最接近新冠病毒。
但去除重组影响建立的进化树表明，穿山甲不太可能是新冠病毒的中间宿主。理由在于，穿山甲身上取样的冠状病毒毒株更靠近新冠病毒或蝙蝠身上提取的冠状病毒 RaTG13 种系的祖先。
姜小炜表示，由于感染冠状病毒的穿山甲在临床上大多患有重症呼吸疾病，也会死亡。因此作为中间宿主的可能性较小，极有可能是在走私过程中感染的冠状病毒。
罗伯逊也不认同穿山甲为中间宿主的说法。这是因为新冠病毒刺突蛋白上的受体结合域仅在少数穿山甲病毒中发现。罗伯逊在新闻稿中表示，穿山甲感染并非病毒进入人类的必要条件，因为这项研究发现，新冠病毒可能进化出在人类和穿山甲呼吸道中复制的能力。
金冬雁分析，业内认可的中间宿主不外乎 3 种可能，其一是穿山甲，但需要在穿山甲病毒中找到更像新冠的病毒才行；其二是在蝙蝠病毒中可能存在更接近新冠病毒的病毒；其三是蝙蝠和穿山甲之外的第三种动物。
金冬雁说，要想最终确认中间宿主，更重要的手段是扩大野生动物病毒的取样分析，才能进一步缩小研究范围。他认为，虽然寻找 “零号病人” 仍然有价值，但鉴于国内病历和相关材料分析存在难度，并且可能存在有人怕担责而逃避进一步追查。
姜小炜持不同看法。他说，表面看来取样越多找到中间宿主的概率也就越高，但取样够不够不是找到中间宿主的唯一要素，因为新冠病毒还存在直接从蝙蝠到人类的跨物种传染的可能。“我们研究最重要的结论之一为，新冠病毒在人类中的暴发不一定需要中间宿主，也可能直接来自蝙蝠。”
再驳阴谋论
此前有多种猜测称，新冠病毒来自实验室人工合成，甚至来自中科院武汉病毒所。这项研究的结论是，新冠病毒可能在 40 至 70 年前从与之关系最紧密的蝙蝠病毒中分化出来，让上述阴谋论再度破产。
综合多方面证据，科学家得到的结论依然是新冠病毒符合自然起源，这些证据大都来自基因组数据比较。迄今科学家尚未看到以某种方式嵌入或缺失的基因材料，而这些基因重组的突变差异，正是自然演化的过程。
至于新冠病毒来自武汉病毒所的说法，该所研究员石正丽在最近接受《科学》专访时表示，“我们于 2019 年 12 月 30 日首次收到新冠病毒的临床样本，当时称为病因不明的肺炎样本。随后，我们与国内其他机构进行了快速的、平行的研究，迅速鉴定出病原体。新冠病毒的全基因组序列已于 1 月 12 日通过世界卫生组织提交并发表。在此之前，我们从未接触或研究过这种病毒，也不知道它的存在。”
石正丽说，“美国总统特朗普声称新冠病毒是从我们研究所泄露的，这完全违背事实。它危害和影响了我们的学术工作和个人生活。他欠我们一个道歉。”
事实上，对于与新冠病毒基因组最为接近的蝙蝠冠状病毒 RaTG13，石正丽团队也只掌握了该病毒的基因组序列，并没有分离出该病毒。金冬雁也为石正丽鸣不平。他说，即使这个病毒分离出来，科学家也无法拿它制造出新冠病毒。
金冬雁说，科学家是无法预设新冠病毒这些特性而来制造病毒的，而漫无目的去制造病毒则是毫无意义的。
还有就是，石正丽本人并非生物信息学专家。她说：“我不是生物信息学专家，所以我没有估计出 RaTG13 和新冠病毒在进化上的关系。”
