整个神经科学领域从其诞生起，就一直依赖于从果蝇到猕猴等动物模型，以更好地认识神经元的行为和内部运作机制。虽然这些模型大大推动了在健康和疾病状态下对脑的认识，但它们确实也有其局限性。人和动物的基因差异既使我们成为不同物种，也使得要将对动物所得的神经生物学发现应用到人，即使并非完全不可能，也极具挑战性。
加州大学欧文分校的神经生物学家马修·布鲁顿-詹姆斯（Matthew Blurton-James）博士说：“我们现在已经多次治愈过小鼠的阿尔茨海默氏症，但我们还没有治愈过病人，在这种疾病如何发展的问题上，显然有很大的物种差异，这意味着目前的动物模型无法让我们得到正在寻找的答案。”
然而，在过去几年里，技术进步使我们得以建立全新的模型，以研究人类神经元的活动，以及它们如何相互沟通。这些模型包括活人捐献的活体组织、类器官（organoids）和嵌合体模型（chimeric models，用人类基因或细胞修饰的动物组织）等，这使科学家们能够以以前无法想象的方式研究这些过程。
-William Hogan-
美国国家神经系统疾病和中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）所长沃尔特·克勒什海茨（Walter Koroshetz）医学博士说：“这些新技术，包括那些使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的新技术，真的相当引人注目，这些技术的真正优势在于，它们为我们提供了一种研究人类脑细胞的新方法，特别是当涉及到发育过程的时候，这是非常有价值的。”
尽管有此价值，但围绕着这些模型的使用仍有许多实际和伦理方面的担忧，专家们说，在支持这些模型开发的技术大大超出科学政策和对其使用的监督之前，现在就应该解决这些担忧。
认识模型
当你听到这个词时，你会想到什么？"缸中之脑"？" 还是 “人脑实验模型”？它可能会让人联想到科幻电影中的画面——一个装在液体罐子里的、真人大小的、脉动的脑，这个脑即使没有了身体，也能思考和感觉。艾伦研究所的研究员乔纳森·丁（Jonathan Ting）博士说，粗看之下，大多数人甚至不会意识到这些新的实验模型大多是由人脑组织制成的。他自己的实验室正在使用糖块大小的体外组织样本，这些样本是从接受脑部手术的志愿患者身上取得的真实脑组织，其目的是更好地归类人类大脑皮层中发现的各种细胞类型。他解释道：”我们现在有能力从手术室收集组织，然后用救护车将其运送到我们的实验室，用氧气保持活体组织存活好几天，这使我们能够深入了解不同区域的大脑组成，包括在那里有多少种不同类型的细胞，以及它们的分子、形态和解剖学特性。这就给我们打下了坚实的基础，使我们得以了解脑的组成成分，并以此为跳板，了解疾病可能是什么出了问题。”
然而，丁取自成人脑的组织模型，对脑的发育就不能提供什么信息。因此，像哈佛大学干细胞和再生生物学系主任保拉·阿洛塔（Paola Arlotta）博士这样的研究人员，正在使用类器官，也就是所谓的 “微型脑”（mini-brains），即从人类诱导多能干细胞中提取的三维、自组织的组织培养物，来研究脑细胞是如何在脑生长过程中聚集在一起的。阿洛塔说，大多数人都不知道类器官是什么样子，它们并不像真人大小、功能齐全的脑，实际上只是一块4-5毫米的组织，有点像土豆团子，而不是任何身体器官。
阿洛塔说道：尽管它们很小，但是这些细胞集合体使像她那样的科学家们，能够精确研究脑发育和疾病在遗传方面的问题。
-Kjpargeter-
她说道：“你不是神经科学家也知道，动物模型与人类不同，虽然动物模型一直是至关重要的，但我们能从中学到的东西还是有限的。因为很多事情都是在子宫内发生的，我们无法实际接触到人脑发育，以及不同基因对此的贡献，我们还没有办法做实验。尽管类器官非常原始，它却提供了我们提出新问题并做这些实验的机会。”
最后，布鲁顿-詹姆斯等研究人员正在利用脑的嵌合体模型，也就是在动物脑中加入了人类基因或细胞类型以使其“人性化”的实验模型。他研究小胶质细胞（microglia，一种特殊类型的神经支持细胞）在阿尔茨海默氏症中如何受到影响。
布鲁顿-詹姆斯解释道：“我们研究小胶质细胞，以及它们如何导致各种脑失常。以前，我们分离出小胶质细胞放在培养皿中研究。然而，当我们培养这些细胞时，我们发现其基因表达发生变化。事实上，培养时间越长，[变化越大]。我们由此推断，并意识到我们需要把这些干细胞放到某个脑中——在我们的研究里就是放到小鼠的脑中，我们发现这些干细胞的基因表达，与我们刚刚从人脑中取出的细胞中所看到的非常相似。通过使用这种类型的模型，我们大大减少了在培养皿中培养的小胶质细胞中所看到的差异。”
科学的局限性和伦理问题
在过去几年里，科学家们利用这些不同的模型，发现了不同的基因在脑发育和脑疾病中所起的作用，而如果没有这些模型，他们就无法做出这些发现。采用这些方法工作的研究人员说，他们并不是要用这些模型完全取代动物模型，而是为在其他情况下无法实施的研究提供新见解。阿洛塔说，类器官模型似乎可以模仿人类大脑皮层中发现的种类极其丰富的细胞类型，而这为科学家们提供了一个难得的机会，让他们能够接触到人类发育的某些方面。
她说道：“即使这些模型还很原始，而且是还原性的，看看在这段时间里脑中发生了些什么，还是很令人兴奋的，我们可以回答不同基因如何影响脑发育的问题。有了这些，我们也有望理解是什么可能会引起不同的脑疾病。”
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然而，这些模式确实也有其局限性。首先，也是最重要的是，它们受到尺寸和发育方面的限制。迄今为止，即使经过几个月的发育，类器官最大的尺寸也只有4-5毫米。而没有重要的血管和其他身体方面的支持，这些模型中的脑细胞无法重现细胞组织和构筑的正常发育模式。加州大学旧金山分校的研究人员阿诺德·克里格斯坦（Arnold Kriegstein）医学博士同意阿洛塔的观点，认为类器官可以产生各种不同类型的细胞，但对类器官细胞的单细胞RNA测序比较显示，它们缺乏正常发育的脑中细胞所具有的 “细胞和结构两方面的复杂性”。
克里格斯坦说道：“我们的基因分析显示，类器官细胞缺乏特异性。这几乎就好像是它们的身份有点混乱，与正常发育的细胞相比，类器官细胞的多样性相对贫乏……它们并没有按照你在正常发育的脑组织中看到的发育程序成熟。细胞的特性和成熟度在人类疾病研究中都很重要，而这些在目前的类器官模型中都无法忠实地再现。”
一些实验室正在努力创造新的范式，以改进这些模型中的每一种：可以延长病人捐献的离体组织在体外存活时间的技术，以及改进类器官和嵌合模型能更好地模仿正常发育的技术。神经伦理学家表示，在这样做的同时，科学家们也应该讨论这些进步的潜在后果，这一点至关重要。科学家们会不会在不经意间创造出一种超级老鼠，就像《国家心理健康研究所的秘密》（The Secrets of NIMH）*一样？更为复杂的类器官会不会开始有学习的能力，甚至或许会感觉到疼痛？虽然国家心理健康研究所所长约书亚·戈登（Joshua Gordon）博士表示，这些模型在今天仍然是相当初等的，但他同意科学家、科学机构、政策制定者和其他科学利益相关者现在就应该讨论未来所要面临的问题。
*译者注
《国家心理健康研究所的秘密》是1982年摄制的一部美国动画片，其中的主角是国家心理健康研究所培育出来的具有高智力的老鼠。
他说道：“我们不会想当然地认为这些模型会一直这么简单。这就是为什么我们已经开了好几次研讨会，专门研究当类器官标本和其他模型变得更加复杂时，我们需要思考的问题。”
他说，从这些讨论中提出了几个问题，包括科学家们需要适当地教育捐献组织的患者，并征得他们同意如何使用这些组织，对于检验更高级的脑活动的模型则需要加以监督。阿洛塔对此表示同意，但他提醒说，必须确保这些讨论是建立在事实的基础之上，这一点非常重要。
她说道：“我们必须在科学的背景下不断考虑这些问题，如果不把这些问题与我们所研究的系统的实际生物学联系在一起加以讨论，便毫无意义。这些模型提供的方法，让我们有机会研究以前没法研究的东西。当前，这些模型是完全按照还原主义的思路进行的，所以我认为几乎没有什么伦理上的顾虑。但随着我们的进步，每一次对话就都必须牢固地扎根于科学，否则我们很难有所裨益。”
作者：Kayt Sukel|封面：锦鲤
译者：顾凡及|编辑：EON
排版：文英
原文：https://www.dana.org/article/build-a-better-brain-model/
