编者按：
营养指南是指为特定人群提供营养学指导的书籍或文件。依据目标人群、营养问题等不同，不同的机构、组织会推出不同的营养指南。
那么，究竟要如何制定营养指南呢？怎样整合已有的试验数据得出可靠的营养建议呢？是否可以直接套用临床实践上的方法？
为了解答上述问题，我们今天特别编译了近期发表在BMJ杂志上的关于如何制定营养指南的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
关键信息：
●制定临床实践指南的方法并不适用于制定营养指南
●应当以急需解答的营养问题为导向，而不是现有证据的可用性，来推动营养指南的制定
●逻辑模型和理论应当用于推动营养学的发展，来回顾、确定和评价最适于制定营养指南的研究类型，并形成相关建议
●为了正确评估相关证据，需要对整合证据的方法进行创新
① 营养指南
饮食风险已经成为造成全球疾病负担的主要因素之一[1]。而我们选择摄入的食物不仅会影响到我们自身的健康，也会影响到地球的“健康”[2]。
因此，针对饮食的营养指南具有多重意义，包括促进人类的健康和福祉，维持人类充足的营养，预防与非传染性疾病相关的饮食过量和失衡，以及保障可持续的食物系统。
然而，现有的营养指南往往没有考虑到全部问题，同时也没有充分考虑现有的证据，因为这些营养指南的制定依赖于从其他领域借鉴的方法。可是，为了应对当下前所未有的人类健康挑战，我们需要制定具有循证基础的不同类型的营养指南[3]。
② 现有方法的不适宜性
目前制定营养指南的方法来源于已有的用于制定临床实践指南的方法，并没有充分考虑到营养学自身问题和相关证据[4]。尽管这些方法可能适用于某些类型的营养指南，例如制定膳食或营养素参考摄入量的营养指南，但是因为某些原因，这些方法并不适用于以饮食为基础的指南[5~7]。
此外，当前探究营养素的相互作用、饮食模式或食物系统等问题的研究大多采用观察性试验，而不是随机对照试验（在临床研究中占主导地位）。尽管试验设计的进步（如实效研究）有助于改善结果通用性的相关问题，但在研究营养相关因素或干预时，即便是随机试验也可能存在着一些问题[8~9]。
一项严格的指南的制定通常以对现有试验的系统性综述为基础。尽管回顾方法（review method）在不断发展，但它们都是针对单因素干预的随机试验而进行的优化。
世界卫生组织的“营养行动电子证据图书馆（eLENA）”系统性综述数据库和“Cochrane 图书馆”中的大多数营养指南和政策声明都与单一营养素干预有关，这些单一营养素干预大多是基于随机试验进行的评估[10]。
而且“Cochrane 图书馆”中的大多数营养学系统性综述都基于对特定营养素的研究，而不是对食物、饮食模式或食物系统的研究[11]。因此，证据的可用性、系统性综述的主题都有可能会受到作者对特定临床主题的偏好程度的影响。
将观察性研究纳入系统性分析过程中的一个关键步骤是对偏倚风险的评估。因此，需要进一步改进用于评估暴露效应的人体观察性研究的方法[12,13]。
最近的一项综述，对 62 种用于评估暴露效应的观察性研究的方法进行了回顾，虽然这篇综述并不能推荐某种特定的方法来评估所有的观察性研究，但它为方法的选择提供了指导[14]。
营养学领域中的利益攸关方，包括营养学研究人员和政策制定者，都应参与评估用于营养学研究的最佳方法，并最终达成共识。
制定指南的最后一个关键步骤是评估证据的可靠性，并根据证据和其他考虑因素制定建议。
虽然指南制定者已经开始采用 GRADE（推荐等级、评估、开发和评价）这种评估方法，但类似的方法依然应用得很少[4]。
不过，这些方法也存在一定的偏好，因为它们通常认为，随机试验的质量要高于其他研究设计的试验，这意味着广泛的营养干预的建议（常常由观察性研究得出结果），可能不如那些基于探究狭义问题的随机试验给出的建议那么有力。
③ 歪曲的证据
由于建议是以严谨的循证为基础的，因此它们在很大程度上受特定主题研究的可用性的影响，而这些研究又受到资金来源的影响。
最近的一项范围综述（scoping review）回顾了原始研究和系统性综述，评估了企业对不同领域研究主题的影响[15]。
该综述发现，行业倾向于优先关注和研究可商业化和市场化的产品、流程或行为。例如，由食品行业赞助的随机试验，比由其他行业赞助的试验，更有可能测试一项操纵某种特定营养素的干预措施[16]，因为这可以帮助食品公司向市场销售含有某些“对健康有益”的营养素的产品。
该综述还分析了烟草业、酒业、制糖业和采矿业的内部行业文件。这些文件内容都包含会对整个研究领域产生影响的策略[15]，如制定支持行业政策立场的研究主题，减少对产品危害性的研究，以及保护行业免受诉讼。
由于资金来源缺乏透明度，很难搞清楚有食品行业赞助和没有食品行业赞助的研究之间的差异[17]。
不过，可口可乐公司对其资助的项目提供了足够的信息，因此，可以让我们了解该公司所资助的研究。除了对单一营养素的研究，可口可乐公司资助的项目中有 40%以上聚焦于体育活动方面的研究，这表明该公司试图将注意力从含糖饮料对肥胖的影响转移到久坐不动对肥胖的影响上[18,19]。
营养学研究人员[10,20~23]和 Cochrane[11]等组织呼吁，应该对传统的证据整合和转化方法进行改革，以便更好地克服现有证据的局限性，纳入与现代营养问题有关的证据。下面我们列举两个公共卫生改革的例子。
④ 将复杂性纳入系统性综述
最近关于将复杂性纳入系统性综述和指南的工作将有助于为营养方面的工作提供信息，特别是制定以饮食为基础的指南[24]。
采用“复杂性视角”意味着在概念化综述（Conceptualising a review）、解释证据以及制定建议时，要考虑到改变理论（Theory of change）、因果机制、系统属性以及背景[25]。
营养建议应该要考虑到比临床建议更广泛的应用场景，并且要强调公平、人权、社会文化可接受性以及干预的利弊[26]。
定性证据可以被纳入考虑，以提供关键的考虑因素，如复杂干预的可接受性和可行性[27]。
此外，在制定营养指南时，由于目的、干预范围和干预目标的多样性，所以考虑背景尤其重要。
营养指南的目的多种多样，包括：促进人类的健康和福祉，使人体获得充足的用于生长、维持和修复的营养，解决与非传染性疾病和肥胖有关的饮食过量和失衡问题，保障可持续的食物系统[28]。
营养干预的范围包括：营养素、食品、饮食和食物系统。
干预措施可针对营养问题的下游、中游或上游成因。
综上，需要有高外部效度结果的观察性研究设计，以说明健康、食品和饮食模式之间联系的背景特征。
⑤ 环境卫生指南方面的进展
环境健康科学通过整合证据来评估环境暴露的危害，面临着与营养学类似的挑战[32]。
目前还没有暴露于环境风险的随机试验，因此必须利用来自人类、动物和体外机制研究的观察性试验来整合证据。此外，环境暴露存在相互关联，在本质上是复杂的，所以，这会造成单一化学物质的随机试验信息不足和不合理的问题。
环境健康研究人员正在创造用于系统性综述的新方法，以评估和整合来自多个数据集的证据[32~35]。这些整合方法可能对复杂的营养问题也适用，例如：动物日粮的变化如何影响动物的健康[36]。
研究人员也在优化 GRADE 方法，使它适用于环境健康领域[37]。例如，在一些评估环境危害研究的框架中，观察性研究可能在一开始就被给予较高的评分，这一评分可能高于 GRADE 本来所给定的分数[38]。
重要的是，研究问题的过程是基于诸如优先级和不确定性等标准，而不是基于某些类型证据的可用性或整合这些证据所需的方法[34]。
⑥ 本末倒置
需要对用于制定营养指南的证据进行选择和评估，然而，这种选择和评估目前受到的是证据整合方法的推动，而不是需要回答的营养问题。这就好比把马车放到马的前面，本末倒置了：正在推动营养指南发展的是随机试验所研究的狭义问题，而不是为了改善营养而需要解决的复杂营养问题。
我们相信上述问题可以通过使用理论和逻辑模型来解决，从而进一步推动营养指南的发展。
这些理论和逻辑模型可以被用来战略性地指导研究问题的形成，也可以被用来假设因果机制，还可以被用来确定最佳测量假设因果机制的方法，以及证据整合和转化[39]。
⑦ 制定研究问题
制定营养指南的第一步：确定与营养干预因素（营养素、食物、饮食模式、食物系统或这些因素的相互作用）或干预目标和健康结果相关的研究问题。
关于风险或关联的研究问题，应当与因果关系的研究问题区分，因为它们需要不同的研究设计。
与营养暴露相关的问题，通常用于评估关联性，例如，能量摄入是否与肥胖相关？
而与干预相关的问题，通常用于评估因果关系，例如，菜单标签是否减少了食物的消耗？
这些问题将限定回答问题时必须考虑的证据类型。
⑧ 用理论来假设因果机制
建立一个基于营养和健康促进科学理论的逻辑模型，可以帮助确定需要研究的因果机制，以回答一组特定的营养问题。
例如，建立一个逻辑模型来检验这样一个问题：我们如何才能提高食物供应的营养质量，改变消费者的需求模式，从而改善人群健康，尤其是针对肥胖？
这个问题引出了一系列系统性综述，以对不同策略进行回顾[39]。
对其他物种的比较研究，也可以为人类和食物环境之间复杂关系的结构化研究提供理论基础[36]。
营养和健康促进科学可以提供理论见解，形成营养暴露或干预与健康结果之间的因果机制的假设。
营养科学理论有助于解释营养素、食物、饮食、食物系统和健康结果[40~44]之间联系的性质和范围，并为它们建模[36]。
健康促进科学则有助于提示干预类型与健康结果之间的因果机制。
营养干预可以针对特定营养问题的下游（治疗）、中游（预防）或上游（促进）。例如，减少肥胖的干预措施可以集中在胃成形术（下游）、饮食行为（中流）或社会环境（上游）。
健康促进科学理论有助于解释这些营养干预措施与健康结果间关系。
描述潜在的因果关系可以指导问题的发展，以检查模型的不同部分。
⑨ 确定应该包括的证据类型
从逻辑模型发展出来的问题将驱动用于系统性综述的证据的选择。提出的不同问题所对应的最佳证据不同，并且要解答一个问题可能需要多种类型的证据[45,46]。
用来评估假设因果机制的方法，将是最能解释特定暴露类型或干预，以及与暴露或干预相关的环境特征的方法。
狭义的、特定营养素的问题可以通过随机试验来检验，而广义的饮食模式问题通常需要观察性研究设计。
此外，动物研究可以提供机制方面的信息或提供饮食与环境相互作用的数据。例如，营养生态学研究的目的是了解营养如何调节动物与其环境之间的关系，从短期的体内平衡反应到长期的发育和进化适应[47]。
⑩ 整合证据
营养指南制定者面临的挑战是如何整合这些不同的证据，就像在环境卫生方面所做的那样。例如，为了检验全氟辛酸对胎儿生长的影响，整合人员需要使用预定义的结构化方法，将来自不同系统性综述的人类和非人类证据进行整合，并将其与证据的强度联系起来[48]。
公共卫生指南针对的是普遍性问题，它的证据来自于观察性数据，需要一个新方法来对证据进行评级，承认诸如通用性和转化为实践的相关性等因素的重要性[49,50]。
这意味着，如果观察性研究最适合回答逻辑模型中的一个问题，那么它们可能在一开始就应该被赋予较高的评分。
因此，类似于 GRADE 的方法可以被优化，根据与特定类型的研究相关的预设标准升级或降级，使其对于人类观察性证据的质量评分从“低”改为“中等”[32]。
其他结构化的方法，如 Hill 标准、导航指南（navigation guide）和“美国国家毒理学项目（US National Toxicology Program）”方法，也可以被用于对不同类型的证据进行质量评级[51]。这些方法的主要优势是它们的判断是系统性和透明的。
? 影响政策
系统性综述越来越多地用于为政策提供信息，比如与卫生、刑事司法、社会福利和环境风险有关的政策[35,52]。
然而，对系统性综述的反对意见一直存在，而且往往是由商业组织领导的。例如，制药公司付钱让人批评系统性综述的方法或挑战特定的综述，并错误地暗示这些综述使用的证据限制了个人选择[52,53]。这些批评可能会阻碍决策者将药物疗效和安全性的系统性综述作为决策依据。
此外，把不全面和使用了错误方法的综述纳入“系统性综述”，也增加了决策者的不信任。
一些国家现在要求进行系统性综述，以支持有关食品的健康益处的说法[55]和环境风险评估[51]。因此，为了商业利益，一些企业就会产生一些符合法规要求，但不符合高方法标准的系统性综述[54]。
想要克服对使用系统性综述作为营养指南证据的抵制将会特别困难，因为行业长期以来都在影响营养研究。
而且，营养决策者可能不熟悉系统性综述的方法，同时，现有系统性综述所处理的问题也可能与他们无关。
我们提出的制定营养指南的方法提供了加强系统性综述可用性的解决方案：
让决策者参与系统性综述的制定和优先次序的确定，以提高其接受程度[52]；
利用理论和逻辑模型来推动营养指南的制定，在形成问题和系统性综述过程的早期就纳入决策者的意见；
对决策者、研究人员和营养科学家进行系统性回顾方法的培训，使他们能够识别采用高标准的综述；
最后，在系统性综述的生产或评价中，行业影响的透明度可以使决策者发现值得信赖的综述。
尽管需要创新来填补证据整合方法的一些空白，但我们的方法为资助者、研究人员和系统性综述的作者提供了机会，以做出研究并整合证据，从而为优化营养政策提供信息。
让这些利益攸关方和决策者参与改进营养学系统性综述的方法，将使用于制定营养指南的综述更加透明可用。
参考文献：
1.Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet2019. [Epub ahead of print.] doi:10.1016/S0140-6736(19)30041-8
2.Lawrence M, Burlingame B, Caraher M, Holdsworth M, Neff R, Timotijevic L. Public health nutrition and sustainability. Public Health Nutr2015;18:2287-92. doi:10.1017/S1368980015002402 pmid:26344034
3.Burlingame B. Grand challenges in nutrition and environmental sustainability. Front Nutr2014;1:3. doi:10.3389/fnut.2014.00003 pmid:25988107
4.Blake P, Dur?o S, Naude CE, Bero L. An analysis of methods used to synthesize evidence and grade recommendations in food-based dietary guidelines. Nutr Rev2018;76:290-300. doi:10.1093/nutrit/nux074 pmid:29425371
5.Blumberg J, Heaney RP, Huncharek M, et al. Evidence-based criteria in the nutritional context. Nutr Rev2010;68:478-84. doi:10.1111/j.1753-4887.2010.00307.x pmid:20646225
6.Dobrow MJ, Goel V, Upshur RE. Evidence-based health policy: context and utilisation. Soc Sci Med2004;58:207-17. doi:10.1016/S0277-9536(03)00166-7 pmid:14572932
7.Pawson R. Protocols, policy making and scientific progress. J Epidemiol Community Health2012;66:386-7. doi:10.1136/jech-2012-201061 pmid:22473890
8.Naude CE, DuraoS, Harper A, Volmink J. Scope and quality of Cochrane reviews of nutrition interventions: a cross-pal study. Nutr J2017;16:22. doi:10.1186/s12937-017-0244-7 pmid:28388919
9.Schulze MB, Martínez-González MA, Fung TT, Lichtenstein AH, Forouhi NG. Food based dietary patterns and chronic disease prevention. BMJ2018;361:k2396. doi:10.1136/bmj.k2396 pmid:29898951
10.Lawrence M, Wingrove K, Naude C, Durao S. Evidence synthesis and translation for nutrition interventions to combat micronutrient deficiencies with particular focus on food fortification. Nutrients2016;8:555. doi:10.3390/nu8090555 pmid:27618094
11.Lawrence M, Naude C, Armstrong R, et al. A call to action to reshape evidence synthesis and use for nutrition policy[Editorial]. Cochrane Database Syst Rev2016;11:ED000118.pmid:27883192
12.Bero L, Chartres N, Diong J, et al. The risk of bias in observational studies of exposures (ROBINS-E) tool: concerns arising from application to observational studies of exposures. Syst Rev2018;7:242. doi:10.1186/s13643-018-0915-2 pmid:30577874
13.Morgan RL, Thayer KA, Santesso N, et al. Evaluation of the risk of bias in non-randomized studies of interventions (ROBINS-I) and the ‘target experiment’ concept in studies of exposures: Rationale and preliminary instrument development. Environ Int2018;120:382-7. doi:10.1016/j.envint.2018.08.018 pmid:30125855
14.Wang Z, Taylor K, Allman-Farinelli M, et al. A systematic review: tools for assessing methodological quality of human observational studies. Canberra, Australia: National Health and Medical Research Council (forthcoming)
15.Fabbri A, Lai A, Grundy Q, Bero LA. The influence of industry sponsorship on the research agenda: a scoping review. Am J Public Health2018;108:e9-16. doi:10.2105/AJPH.2018.304677 pmid:30252531
16.Fabbri A, Chartres N, Scrinis G, Bero LA. Study sponsorship and the nutrition research agenda: analysis of randomized controlled trials included in systematic reviews of nutrition interventions to address obesity. Public Health Nutr2017;20:1306-13. doi:10.1017/S1368980016003128 pmid:27989264
17.Fabbri A, Chartres N, Bero LA. Study sponsorship and the nutrition research agenda: analysis of cohort studies examining the association between nutrition and obesity. Public Health Nutr2017;20:3193-9. doi:10.1017/S1368980017002178 pmid:28851466
18.Fabbri A, Holland TJ, Bero LA. Food industry sponsorship of academic research: investigating commercial bias in the research agenda. Public Health Nutr2018;21:3422-30. doi:10.1017/S1368980018002100 pmid:30157979
19.Rey-López JP, Gonzalez CA. Research partnerships between Coca-Cola and health organizations in Spain. Eur J Public Health2018. doi:10.1093/eurpub/cky175 pmid:30169613
20.Cannon G, Leitzmann C. The new nutrition science project. Public Health Nutr2005;8(6A):673-94. doi:10.1079/PHN2005819 pmid:16236201
21.FardetA, Rock E. Toward a new philosophy of preventive nutrition: from a reductionist to a holistic paradigm to improve nutritional recommendations. Adv Nutr2014;5:430-46. doi:10.3945/an.114.006122 pmid:25022992
22.Pelletier DL, Porter CM, Aarons GA, Wuehler SE, Neufeld LM. Expanding the frontiers of population nutrition research: new questions, new methods, and new approaches. Adv Nutr2013;4:92-114. doi:10.3945/an.112.003160 pmid:23319128
23.Penders B, Wolters A, Feskens EF, et al. Capable and credible? Challenging nutrition science. Eur J Nutr2017;56:2009-12. doi:10.1007/s00394-017-1507-y pmid:28718015
24.Norris SL, Rehfuess EA, Smith H, et al. Complex health interventions in complex systems: improving the process and methods for evidence-informed health decisions. BMJ Glob Health2019;4(Suppl 1):e000963. doi:10.1136/bmjgh-2018-000963 pmid:30775018
25.Petticrew M, Knai C, Thomas J, et al. Systematic reviews of complex systems for health decision-making: implications of a systems perspective for framing the question and for inclusion criteria. BMJ Global Health2019;4:e000899doi:10.1136/bmjgh-2018-000899.
26.Rehfuess EA, Stratil JM, Scheel IB, Portela A, Norris SL, Baltussen R. The WHO-INTEGRATE evidence to decision framework version 1.0: integrating WHO norms and values and a complexity perspective. BMJ Glob Health2019;4(Suppl 1):e000844. doi:10.1136/bmjgh-2018-000844 pmid:30775012
27.Booth A, Noyes J, Flemming K, et al. Formulating questions to address the acceptability and feasibility of complex interventions in qualitative evidence synthesis. BMJ Global Health [forthcoming]
28.Food and Agriculture Organization. Sustainable diets and biodiversity directions and solutions for policy, research and action.FAO, 2012.
29.Cartwright N. A philosopher’s view of the long road from RCTs to effectiveness. Lancet2011;377:1400-1. doi:10.1016/S0140-6736(11)60563-1 pmid:21520508
30.Luke DA, Stamatakis KA. Systems science methods in public health: dynamics, networks, and agents. Annu Rev Public Health2012;33:357-76. doi:10.1146/annurev-publhealth-031210-101222 pmid:22224885
31.Temple NJ. How reliable are randomised controlled trials for studying the relationship between diet and disease? A narrative review. Br J Nutr2016;116:381-9. doi:10.1017/S0007114516002129 pmid:27267302
32.Woodruff TJ, Sutton P. The Navigation Guide systematic review methodology: a rigorous and transparentmethod for translating environmental health science into better health outcomes. Environ Health Perspect2014;122:1007-14. doi:10.1289/ehp.1307175 pmid:24968373
33.Rooney AA, Boyles AL, Wolfe MS, Bucher JR, Thayer KA. Systematic review and evidence integration for literature-based environmental health science assessments. Environ Health Perspect2014;122:711-8. doi:10.1289/ehp.1307972 pmid:24755067
34.Vandenberg LN, ?gerstrand M, Beronius A, et al. A proposed framework for the systematic review and integrated assessment (SYRINA) of endocrine disrupting chemicals. Environ Health2016;15:74. doi:10.1186/s12940-016-0156-6 pmid:27412149
35.Whaley P, Halsall C, ?gerstrand M, et al. Implementing systematic review techniques in chemical risk assessment: Challenges, opportunities and recommendations. Environ Int2016;92-93:556-64. doi:10.1016/j.envint.2015.11.002 pmid:26687863
36.Raubenheimer D, Simpson SJ. Nutritional Ecology and Human Health. Annu Rev Nutr2016;36:603-26. doi:10.1146/annurev-nutr-071715-051118 pmid:27296501
37.Morgan RL, Thayer KA, Bero L, et al. GRADE: Assessing the quality of evidence in environmental and occupational health. Environ Int2016;92-93:611-6. doi:10.1016/j.envint.2016.01.004 pmid:26827182
38.Rooney AA, Cooper GS, Jahnke GD, et al. How credible are the study results? Evaluating and applying internal validity tools to literature-based assessments of environmental health hazards. Environ Int2016;92-93:617-29. doi:10.1016/j.envint.2016.01.005 pmid:26857180
39.Anderson LM, Petticrew M, Rehfuess E, et al. Using logic models to capture complexity in systematic reviews. Res Synth Methods2011;2:33-42. doi:10.1002/jrsm.32 pmid:26061598
40.Heaney RP. Nutrients, endpoints, and the problem of proof. J Nutr2008;138:1591-5. doi:10.1093/jn/138.9.1591 pmid:18716155
41.Heaney RP. Nutrition, chronic disease, and the problem of proof. Am J Clin Nutr2006;84:471-2. doi:10.109
