2020 年 7 月 20 日，Vyriad 宣布，其所研发的溶瘤病毒制品 Voyager-V1 在与 Libtayo ?（cemiplimab）联合治疗晚期黑色素瘤、肺癌、肝癌和子宫内膜癌的 II 期临床试验中，对首位患者进行了给药。后者是由法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴再生元（Regeneron）联合研制的 PD-1 抑制剂。
药物联用再次将溶瘤病毒带入到人们的视野之中。
药企捕捉溶瘤病毒“新浪潮”
早在上个世纪，人们就已经发现了某些病毒对肿瘤的治疗作用，但由于技术局限，当时的研究主要集中于野生型的病毒毒株。进入上个世纪九十年代，分子病毒学的技术使得人们对于病毒基因组的改造和重组得以实现。通过对病毒的改造，溶瘤病毒拥有了更高的选择性和安全性。
近年，研究人员还发现了溶瘤病毒和免疫系统的相互作用，通过给溶瘤病毒基因组中加入一些免疫调节因子的基因（如 GM-CSF），使病毒感染癌细胞后不仅能杀死癌细胞，还能激活免疫系统，诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。除了少数溶瘤病毒（如呼肠孤病毒）具有天然杀伤肿瘤细胞的特性，绝大多数溶瘤病毒都是通过基因改造的方式，使之可以靶向杀伤肿瘤细胞。
目前已经有 20 余种病毒被用于溶瘤病毒研究，包括腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和科萨基病毒等。以腺病毒破坏肿瘤细胞的过程为例，首先，肿瘤细胞的感染始于腺病毒与肿瘤细胞表面的受体相结合，病毒的戊糖蛋白与肿瘤细胞整联蛋白之间发生第二次相互作用，病毒内化，并在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。肿瘤细胞的破裂又会释放出抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。
在全球范围内，共有三种溶瘤病毒药物曾被获批上市。
第一款、也是目前唯一一款曾在中国上市的溶瘤病毒药物，是上海三维生物技术有限公司研发的 H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。安柯瑞的发明人是信达生物 CEO 俞德超博士，他同时也是信迪利单抗注射液的发明人。但在上市之后，安柯瑞的治疗效果并未达到预期，销售情况也不尽如人意，最后黯然退出公众视野。2019 年 1 月，上海医药方面宣布将启动安柯瑞的再上市计划。
此外，非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）RIGVIR 于 2004 年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。
2015 年 10 月 27 日，FDA 批准了 Amgen（安进）公司的单纯疱疹病毒注射液 talimogene laherparepvec（Imlygic，俗称 T-vec），作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。这是经过 FDA 批准的首个、同时也是唯一一个溶瘤病毒疗法，2016 年又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒技术治疗癌症的正式认可。相比上述两种药物，Imlygic 的疗效也更受医学界的承认。
从患者的角度来说，Imlygic 并不是“万能药物”。FDA 对 Imlygic 的批文中表示，“只有 16.3% 的接受 Imlygic 治疗的患者肿瘤体积在 6 个月内会持续缩小，而对照组为 2.1%；没有足够的证据表明 Imlygic 能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明 Imlygic 对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。”
目前，我国有多家涉足溶瘤病毒的企业，约有 10 家企业目前通过自研或引进的产品正处于临床阶段，代表公司有恒瑞医药、杭州阿诺生物医药有限公司（下称“阿诺医药”）、武汉滨会生物科技有限公司、北京奥源和力生物技术有限公司、深圳市亦诺微医药科技有限公司等。其中，阿诺医药引进的溶瘤病毒产品 Pelareorep（REOLYSIN?）正在进行 III 期临床研究。
（来源：生辉根据公开信息整理）
新药研发往往具有很大风险，溶瘤病毒也是如此。国际上已经有一些企业的产品由于没有达到预期的终点而在 III 期临床失败，国内此前曾有三款引进的溶瘤病毒新药达到 III 期临床阶段，但其中有两款失败或终止合作。
2019 年 8 月 5 日，李氏大药厂发布公告称，其引进 Sillajen 的溶瘤痘苗病毒 Pexa-Vec 在针对晚期肝癌的 III 期临床试验中被建议停止实验，这是国内第一例在引进溶瘤病毒新药 III 期临床实验中失败的案例。此外，就在 2020 年 6 月 9 日，恒瑞医药发布公告宣布，由于公司研发战略调整，与日本 Oncolys 公司协商一致、决定终止有关溶瘤腺病毒产品 TelomelysinTM（OBP-301）的相关合作并签署终止协议，合同终止后，恒瑞不再拥有 TelomelysinTM（OBP-301）在中国大陆、香港和澳门的开发、生产及商业化的独家许可权，并停止研究工作。由此，国内进入 III 期临床的溶瘤病毒产品仅剩阿诺医药引进的 Pelareorep。
与此同时，多家跨国药企都花费巨额布局了溶瘤病毒。
百时美施贵宝于 2016 年与 PsiOxus 建立合作关系，共同开发一种溶瘤腺病毒；2017 年，AbbVie 宣布与 Turnstone Biologics 公司达成全球性研发合作协议，从而获取 Turnstone 公司三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权；2018 年，默沙东以 3.94 亿美元的价格收购了澳大利亚生物技术公司 Viralytics，其领先资产 CAVATAK（CVA21）正是基于 Viralytics 的一种专利溶瘤病毒（Coxsackievirus Type A21）配方而开发的，该药物已经开展与免疫调节检查点抑制剂联用的临床试验；2018 年 5 月，强生（J&J）旗下公司杨森收购了美国生物医药公司 BeneVir Biopharm，交易包含 BeneVir 专有的 T-Stealth 溶瘤病毒平台；2018 年 9 月，勃林格殷格翰斥资 2.45 亿美元收购奥地利溶瘤病毒公司 ViraTherapeutics。
溶瘤病毒辅助免疫疗法，联用临床试验火热开展
溶瘤病毒刺激免疫反应的过程，也就是将 “冷肿瘤” 变为 “热肿瘤” 的过程。
肿瘤的发生需要躲开免疫细胞的监控，如果肿瘤细胞完全 “骗过” 了免疫细胞，这类肿瘤细胞周围就不会有免疫细胞聚集，没有免疫原性，被称为“冷肿瘤”。如果免疫细胞识别和包围了肿瘤细胞，但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制，阻止了免疫细胞杀死癌细胞，这就被称为“热肿瘤”。
“热肿瘤”患者对于免疫疗法的应答会更好，如果通过 PD-(L)1 单抗、IDO 抑制剂等方式，对那些暂时处于下风的免疫细胞给予一定的支援，患者的疾病可能就会得到改善。“冷肿瘤”患者单独使用免疫疗法的疗效不佳，这时就需要其他疗法来使得冷肿瘤周围聚集免疫细胞，提升免疫疗法的作用。
图丨由于缺乏免疫原性，晚期癌症的肿瘤微环境是 “冷” 的。溶瘤病毒可恢复肿瘤浸润的免疫活性，调动免疫系统杀伤肿瘤细胞。（来源：Journal of Hematology & Oncology）
溶瘤病毒破坏肿瘤细胞后，肿瘤细胞会释放肿瘤特异性抗原，从而诱发全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞（如 NK 细胞、吞噬细胞）浸润和 T 细胞浸润，为免疫疗法的使用创造可能性，这使得溶瘤病毒在与免疫疗法的联用上具有相当可观的潜力。
溶瘤病毒具有肿瘤选择性作用机制，但单独使用时，临床上展现出的疗效较为有限。然而，由于它可以加强对免疫调节检查点抑制剂的反应率，因此很可能在联合治疗上大放异彩。
图丨已上市和 III 期临床阶段溶瘤病毒的联合用药临床试验统计。（来源：Clinicaltrials、Pubmed，西南证券、探针资本整理）
目前，有 70% 的溶瘤病毒临床项目是联合治疗项目，联合治疗将成为溶瘤病毒领域的主攻方向。截至 2018 年 4 月，已上市和 III 期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验中，联合免疫疗法占到了可观的比重。
越来越多的临床证据也为这一构想提供了支持。上文所述安进公司的 Imlygic，虽然在上市后销售额平平，但安进公司并未就此停止，Imlygic 与各种疗法联合用药的临床试验达 27 个，且其中与免疫抑制剂 Keytruda（Pembrolizumab）、Ipilimumab 联用时都有不错的临床表现。
在与免疫调节检查点抑制剂联用的尝试上，Imlygic 并不是个例。
阿诺医药引进的 Pelareorep 在进行 III 期临床研究的同时，目前也已分别协同四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo 和 Tecentriq）进行测试，其中 Opdivo 和 Keytruda 都是年销售额达数十亿美元的产品，百时美施贵宝（BMS）的 Opdivo 在 2018 年的销售额为 67 亿美元，默沙东的 Keytruda 为 72 亿美元；德国默克 / 辉瑞的 Bavencio 为 7550 万美元，罗氏的 Tecentriq 为 7.66 亿美元。
结语
尽管溶瘤病毒的临床前数据令人印象深刻，但在单用时显示出的疗效有限，仍需要更有效的治疗策略来实现肿瘤患者病情的长期有效控制。由于溶瘤病毒的特性，将其与其他治疗方法联合使用十分重要。这一过程注定需要科研、商业与资本的三方合力。
在国内，一批优秀的科研团队在溶瘤病毒发展的过程中发挥了不可忽视的作用，刘新垣院士及其团队、中山大学颜光美教授团队、上海交通大学蔡宇伽教授团队、清华大学北京信息科学与技术国家研究中心谢震课题组、北京市神经外科研究所刘福生教授团队、广州医科大学中法 Hoffmann 免疫研究所周国瑛教授团队都在致力于相关的研究。
其中，刘福生教授团队主持研发了一种新型的溶瘤病毒 ON-01，用于复发高级别脑胶质瘤正处于 I 期临床研究阶段；周国瑛教授在 2015 年成立了深圳亦诺微生物医药科技有限公司，旗下的 T3011 疱疹病毒注射液用于治疗晚期实体瘤也进入了 I 期临床。可以看到，国内的相关科研成果已经迈出了产品转化的第一步。
在不久的将来，肿瘤患者或许就能够看到新的治愈希望。
