编者按：
随着大健康时代的到来，关于肠道健康、微生物组的话题频频引起人们的关注与讨论，而益生菌更是跑在前列，并在许多临床试验中表现亮眼。目前，已经有许多临床医生和患者将目光聚焦于益生菌产品。
日前，美国胃肠道病学协会（AGA）发布了最新的临床指南。该指南基于对现有临床研究证据的综合性分析，独立考虑了不同单菌株及多菌株组合配方的益生菌作用，对常见胃肠道疾病的管理中如何使用益生菌，提出了若干建议。
今天，我们特别总结了该临床指南的相关建议，并与目前国内发布的相关病症指南进行了对比。此外，还特别报道了各界人士/组织对于该指南的部分观点。希望本文能为诸位读者提供一些帮助。
胃肠疾病中如何使用益生菌
日前，美国胃肠道病学协会（AGA）发布了最新临床指南，该指南主要就在艰难梭菌感染（CDI）、炎症性肠炎（IBD）、肠易激综合征（IBS）、坏死性小肠炎等疾病中如何使用益生菌提出了相关的临床建议。
该指南认为益生菌行业“基本不接受监管”，并表示“此类产品的营养往往直接面向消费者，而没有提供直接和一致的有效性证明”。此外，该指南还指出基于现有研究很难形成有效且统一的意见。
该指南发布后引起了产业和学界的广泛讨论，其主要内容总结如下：
1.艰难梭菌感染（CDI）的患者疗法中可否使用益生菌？
AGA：缺乏证据，现有信息不足以作出治疗推荐。
临床研究文献相对较少，涉及到的益生菌包括布拉迪酵母和植物乳杆菌 299v，整体有效性不高（<33.5%），其中有一部分是与抗生素的联合使用效果研究。暂未有涉及到儿童相关的研究文献发表。
（编者注：CDI 是指由于服用抗生素后造成的肠道中艰难梭菌大量积累引发的感染。CDI 引发的腹泻是常见的医院感染抗生素相关性腹泻之一，可能会导致多种疾病甚至危及生命。初发通常使用抗生素治疗，但治疗后复发率高，针对性疗法有限。
目前有许多初创公司试图通过活菌药物预防 CDI，如近日 Finch Therapeutics 公司宣布，该公司开发的研究性口服微生物药物在预防复发性艰难梭菌感染的 2 期临床试验中获得了积极结果。）
2.在非艰难梭菌感染中进行抗生素治疗，益生菌能否帮助预防艰难梭菌相关性感染？
AGA：有条件推荐，证据等级低。
总的来说，益生菌在这方面的应用具有一定前景。现有研究表明，在使用抗生素的同时使用益生菌确实能够帮助恢复肠道菌群的平衡，但是由于现有研究中存在的风险偏差以及实验对象的差异性，因此，使用益生菌预防艰难梭菌相关性腹泻的证据的可信度仍然较低。
国内情况：
对于抗生素治疗中常出现的抗生素相关性腹泻（AAD），《中国消化道微生态调节及临床应用共识（2016版）》指出，使用益生菌能有效减少AAD的发病率，包括双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、链球菌和芽孢杆菌等；
《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识（2019）》则推荐在常规治疗的基础上使用枯草杆菌、肠球菌二联活菌；
《益生菌儿科临床应用循证指南》则推荐使用布拉迪酵母菌-酪酸梭菌二联活菌、双歧杆菌三联活菌等用于儿童 AAD 的预防。
3.针对炎症性肠病（IBD）中的克罗恩病（CD）的患者能否使用益生菌来缓解相关症状？
AGA：缺乏证据，现有信息不足以作出治疗推荐。
现有的研究实验样本差异性较大、样本规模较小，且无显著的良好预后效果，特别是对于儿童患者的研究仅有 1 例，仍然需要更大规模的研究来确定益生菌是否能在克罗恩病的治疗中发挥积极作用。
（编者注：克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，目前认为是遗传易感性与多种外源性因素共同作用的结果，临床上仍无根治方法。）
4.针对炎症性肠病（IBD）中溃疡性结肠炎（UC）的患者能否使用益生菌来应对相关症状？
AGA：缺乏证据，现有信息不足以作出治疗推荐。
尽管近年来在这方面的研究和综述成倍增长，但现有的文献存在样本规模小和风险偏差。同时，部分实验使用美莎拉明作为阳性对照，可能也弱化了益生菌在其中的作用。
值得一提的是，对于儿童的临床研究报道了益生菌对于症状缓解的显著作用，表明了可能益生菌对于儿童的有益作用大于成人，但是同样也需要更进一步的研究。
国内情况：
针对炎症性肠炎（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎），《中国消化道微生态调节剂临床应用共识（2016版）》和《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识（2019）》都推荐使用枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧杆菌三联活菌用于 IBD 的辅助治疗。
（编者按：溃疡性结肠炎是一种病因未明的非特异性慢性结肠炎症性疾病，目前已知与遗传、环境、免疫因素等有关，病程漫长，长反复，目前尚无有效的长期预防或治疗的方法。）
5.对于进行回肠储袋肛管吻合术（IPAA）的慢性 UC 患者，益生菌能否用于预防或缓解结肠袋炎？
AGA：有条件推荐，证据等级很低。
有研究对比观察了 8 株益生菌特定组合使用对于成年患者的影响，揭示了益生菌可能有预防急性结肠袋炎发作并缓解相应症状的作用。但益生菌能否对 IPAA 患者出现的大肠息肉或其他症状有预防或治疗作用，还未有相关的研究。
6.对于肠易激综合征（IBS）患者，益生菌能否用于改善机体感受或减轻疼痛？
AGA：缺乏证据，现有信息不足以作出治疗推荐。
益生菌改善 IBS 症状的机制仍未阐明，而且临床试验中的菌株多半也是经验性选择，尽管相关研究非常多，但是目前并没有某株菌或菌株组合经过严格的论证。
国内情况：
对于 IBS 患者，《中国消化道微生态调节剂临床应用共识（2016版）》认为益生菌能够通过调节肠道菌群、改善肠粘膜屏障、调节肠道免疫功能和降低内脏高敏感性等方面改善症状；
《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识（2019）》则推荐使用双歧杆菌三联活菌、双歧杆菌四联活菌作为辅助用药，也可尝试地衣芽孢杆菌活菌、凝结芽孢杆菌活菌等益生菌制剂。
（编者注：肠易激综合征是以一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和/或大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病，病因和发病机制不明，现有治疗方式主要是对症治疗。）
7.对于急性肠胃炎的儿童，益生菌能否被用于减短腹泻的持续时间或缓解严重程度？
AGA：不推荐使用，证据等级中等。
美国和加拿大有研究表明益生菌对于急性肠胃炎的儿童表现出一定的缓解作用，但综合来说，AGA 认为并未发现足以支撑给急性肠胃炎儿童服用益生菌的文献。
8.对于低体重早产儿，益生菌能否用于预防坏死性小肠炎、败血症和全因死亡？
AGA：有条件推荐，证据等级中等/强。
现有实验数据强力证明，益生菌可能可以保护这些婴儿免于死亡，同时也不会增加因细菌进入血液而造成的败血症。
目前结果最好的临床试验剂型是乳杆菌、乳双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的组合。但是对于益生菌的合适剂量、使用时间和频率仍需要进一步研究确定。
9.幽门螺旋杆菌胃炎的治疗
AGA：AGA 并未就此做出建议。
国内情况：
《中国消化道微生态调节剂临床应用共识（2016版）》提出，在幽门螺旋杆菌的根除治疗中，联合使用布拉迪酵母可已提高根除率，降低副作用；
《益生菌儿科临床应用询证指南》则建议在儿童幽门螺旋杆菌感染中联合使用布拉迪酵母、双歧杆菌四联活菌、酪酸梭菌二联活菌、枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌乳杆菌三联活菌和双歧杆菌三联活菌。
（编者注：幽门螺旋杆菌胃炎是指由幽门螺旋杆菌感染造成的慢性胃炎和肠胃溃疡病，幽门螺旋杆菌感染被认为是消化道相关疾病甚至癌症的主要致病因素，治愈率较低，且已产生耐药性。）
此外， AGA 还基于该指南提出未来研究中需要注意的几点问题：
首先，特定益生菌的临床研究需要更高的透明度、可靠性和应用性；
同时，为了更好地整合汇总相关的研究，也需要综合考虑不同研究之间的差异以及其中报道的不良反应；
其次，对于益生菌在胃肠道中的作用，需要进一步研究来阐明其中的机制机理，比如作用位点、益生菌定殖条件等，为临床应用提供更多的实践指导；
最后，鉴于现有文献的证据并不能够说明益生菌在胃肠道疾病中的临床有效性，这一点需要更多的多中心对照研究来进行评估。
益生菌是否有作用？
AGA的临床指南发布后引起了学界、产业界等相关人士的热议。
美国国家产品协会（National Products Association）在一份新闻稿中回击了该指南1 ，称 AGA“忽视了大量有关益生菌有益健康的科学证据”，表示该指南错误地声称益生菌是不受监管的，“目前已经有不止一个联邦机构在关注此类产品，以保护消费者免受虚假广告和不良行为的伤害。”
此外，NPA 还在新闻稿中表示，“数千项研究”支持了益生菌在一系列患者中体现出的安全性和有效性，包括流感类的呼吸道感染疾病和肠易激综合征。
该协会认为：“这些指南与大量支持现代医学中益生菌的安全性和有效性的研究相左。消费者在使用益生菌前确实应该咨询医生或相关的专家，但是这些指南却只会给消费者带来更多的困惑。
益生菌是最受欢迎的补充产品之一，主要是因为消费者相信它们的安全性以及它们在支持自身健康方面发挥的重要作用。”
与此同时，CBS News 的《60分钟》栏目发布了一期题为“益生菌真的有用吗”的节目2。该节目表示虽然认同微生物的重要性，也认识到改变微生物组或可改善健康，但是认为益生菌低于药物的安全标准，还提出了“益生菌补充剂是无用的”的结论。
对该节目，来自 Council for Responsible Nutrition（CRN）的 Andrea Wong 博士评论道3：“探索益生菌益处的大量科学研究让人们更加了解益生菌的作用，包括对消化系统的健康，还有对免疫功能、大脑健康甚至骨骼健康的作用。
益生菌的使用不仅有长期的安全使用历史，而且也有严格的临床试验，CRN 强调了这些产品的有益作用和安全性。但不幸的是，最近的新闻节目强调了科学的发展性，以及关于益生菌有益健康的科学证据的确定性的缺乏，使一个科学家的观点与另一个科学家的观点对立，并导致观众对益生菌产品产生了困惑。”
然而，波士顿大学的医学教授 Patricia Hibberd 博士表示3：“我们希望可以将有益细菌放入嘴中，并且希望这些细菌能够落在消化道中的正确位置，与免疫系统协同作用，但是我们现在还不知道怎么做。”
Patricia 博士认为没有科学依据支持应该对 IBS 患者或者在抗生素使用之后使用益生菌。
国际益生菌协会（IPA）也做出了回应3，在IPA的声明中表示：“益生菌的作用通常是因人而异的，具有良好特征的益生菌对一般健康人而言是安全的。然而，该指南没有提供平衡的信息，给消费者造成了混淆和错误的印象。”
IPA 指出，就科学依据而言，世界胃肠学组织（ WGO ）和 AGA 都推荐可对抗生素相关腹泻使用特定的益生菌，而 WGO 也为 IBS 推荐特定的益生菌。该声明还表示，安慰剂效应可能会影响消费者的体验感，但是这并不影响研究人员得到积极结果。
声明中提出：“根据公认的科学标准进行的研究，包括对许多益生菌进行的研究，通常能够通过随机和双盲的方法区分出积极的结果和安慰剂效应。”
此外，IPA 还表示某些研究虽然没有通过益生菌的干预完全恢复微生物组的平衡，但是这不意味着益生菌没有效果。
联合国保护署也发表了评论，尽管评论很简短，但很明确3：“继续看到这样的报道令人失望，但是我们都知道，围绕补充剂的好处的争论是一个常青不衰的故事。从最近的销售数据来看，消费者已经表态了。”
或许，对于消费者而言，这个话题的真正要点应该是：小心选择产品。而对于产业和学界的相关人士来说，应该拿出更多有说服力的证据来证明和支持自己的观点。
参考文献及资料：
1.https://www.npanational.org/news/new-probiotics-guidelines-ignore-scientific-evidence/
2.https://wholefoodsmagazine.com/supplements/news-supplements/industry-defends-probiotics-against-accusations-of-being-unregulated-ineffective/
3.https://www.crnusa.org/newsroom/60-minutes-segment-recognizes-safety-probiotics-wrongly-dismisses-their-benefits
4.https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)34729-6/fulltext
作者｜C。&617
