早在几千年前，人类就注意到特定的季节会流行特定的病。是因为气候/天气？是因为人类的活动规律？还是因为免疫系统本身就时强时弱？这个古老的谜题迄今为止仍未解开。而且新冠肺炎（COVID-19）是否也表现出季节性特征，还需要时间给出答案。
撰文 | Idobon
2020年初，在一个流感高发的季节里，新型冠状病毒也大肆蔓延开来，直至遍布全球。自疫情起，人们就企盼着新冠肺炎能像流感一样，随着气温回升而逐渐消失，二月份时，美国总统特朗普就反复提及一个理论，说等到四月天气回暖，就能杀死新冠病毒。然而，时至今日，全美日增确诊人数已经超过了七万。
在2500多年前，人类就已发现，有许多传染病在特定的季节里更常见，例如流感往往高发于寒冷干燥的冬季。但疾病的季节性现象迄今也没有得到很好的解释。曼彻斯特大学的时间生物学家Andrew Loudon说，这个问题非常难研究，这是因为要验证 “疾病的季节性假设”，可能需要两三年的时间，在博士后期间只能做这一个实验，对职业生涯相当不利。更重要的是，这一领域充斥着各种混淆变量，研究者非常容易落入伪相关（spurious correlations）的陷阱。
2018年，哥伦比亚大学传染病生态学家Micaela Martinez在PLOS Pathogens上发表了一项研究[1]，发现至少有68种传染性疾病是季节性的，但它们的流行周期并不同步，且因流行地区不同而异：
除了热带地区，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）高发于冬季，水痘（chickenpox）高发于夏季。在美国，轮状病毒（rotavirus）在西南部高发于每年十二月到一月，而在东北部则高发于四五月；生殖器疱疹（genital herpes）一到春夏就席卷全境，破伤风（tetanus）则要等到盛夏；淋病（gonorrhea）进入夏秋季就开始作妖，百日咳（pertussis）从六月到十月发病率更高。在中国，梅毒（syphilis）在冬季更易传播，伤寒（typhoid）则在七月激增。在印度，丙肝（hepatitis C）在冬季最猖獗，而在埃及、中国和墨西哥，丙肝却肆虐于春夏。尼日利亚的几内亚线虫病（Guinea worm disease）、拉沙热（Lassa fever）和巴西的甲肝（hepatitis A）则与旱季有明显的关联。
下表是基于美国健康记录数据整理而成，圆圈大小代表该疾病本月感染人数在年度感染人数中所占的比例。表中的数据很多是历史数据，因为疫苗出现后，不少疾病的感染人数已经非常少、甚至为零了。
传染病日历 The calendar of epidemics
来源 | https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19 （原图可显示详细数据）
造成传染病季节性流行的因素很多，最简单直观的是借助昆虫传播的疾病。例如，非洲昏睡病（African sleeping sickness）、基孔肯雅热（chikungunya）、登革热（dengue）、河盲症（river blindness）均是在雨季蚊虫繁盛的时候流行。
然而，对于其他的传染病来说，可能根本找不到周期，更别提弄清楚原因了。宾夕法尼亚大学的退休病毒学家Neal Nathanson说：“最不可思议的是，在同一地点的同一环境下，每个月你总能找到一种病毒会流行”。这意味着人类活动——比如学生返校、冬季居家不外出——不是造成传染病流行的根本原因。这是因为，绝大多数病毒都是在儿童之间传染，如果传染的季节性完全是被人的行为影响的，那么绝大多数传染病应该是在同样的月份流行。
Nathanson怀疑，比起人类活动，病毒在人体外的存活能力是一个更为重要的因素。有些病毒不仅有衣壳（capsid）包裹着遗传物质，外面还有一层脂质构成的包膜（envelope）。包膜能促进病毒与宿主细胞的交互，帮助病毒躲避免疫系统的攻击。然而，包膜也会给病毒带来缺陷：有包膜的病毒更脆弱，在高温、干旱的夏季更加难以存活。
2018年Scientific Reports上的一篇报道支持了Nathanson的假说。在近7年间采集的36000份病人的呼吸道样本中，英国爱丁堡大学的病毒学家Sandeep Ramalingam采集了9种病毒，有些有包膜，有些没有。经分析，Ramalingam发现，其中有包膜的病毒具有相当确定的季节性。
与流感病毒一样，呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒（human metapneumovirus）都有包膜，都在冬季流行，一年中的出现时间都不超过4个月。而引发普通感冒的鼻病毒（rhinovirus）则没有包膜，当然，也不青睐冬季——呼吸道样本显示，鼻病毒在一年中84.7%的日子里都活跃着，而且每当学生寒暑假结束返校的时候，就会流行开来。引起普通感冒的另一种常见病毒，腺病毒（adenoviruses），也没有包膜，也是一年中活跃的时间超过半年。
Ramalingam的小组还研究了病毒量和每日天气变化的关系。当24小时内相对湿度变化不超过25%时，流感病毒和呼吸道合胞病毒量最大；而当湿度急剧变化时，脂质包膜会变得更加脆弱，病毒量减少。
气候地球物理学家Jeffrey Shaman则认为，真正重要的是绝对湿度而非相对湿度。前者指的是单位体积空气中的水蒸气总含量，后者指的是空气湿度接近饱和的程度。他与哈佛大学流行病学家Marc Lipsitch的合作研究指出，比起相对湿度和温度，绝对湿度下降可以更清楚地解释美国大陆的流感季为何在冬季——冬季的绝对湿度下降更厉害，因为冷空气中包含的水蒸气更少。
不过，我们现在还不知道，为什么有些病毒那么容易受绝对湿度的影响。渗透压、蒸发速率和pH值都可能影响病毒衣壳的存活概率，但其作用机制是什么，暂时还没有答案。
新冠病毒也有包膜，它会不会也在湿度上升的春夏季变得更为脆弱呢？不幸的是， SARS冠状病毒和MERS冠状病毒没有给我们留下任何线索。2002年底，SARS猛烈暴发，随后在第二年夏季销声匿迹。而MERS从骆驼传染到人类，只在医院有小规模暴发，但从未像新冠病毒病这样广泛传播。这两种病毒的传播时间短、传播范围小，都不足以显现出季节性周期。
相反，四种能引发普通感冒的人冠状病毒则更能说明问题。爱丁堡大学分子生物学家Kate Templeton调查总结了2006-2009年间共11611份呼吸道样本，发现其中有三种能引起典型的冬季流行病，而夏季几乎检测不到它们的存在。这三种冠状病毒的行为表现与流感非常相似。
但这并不意味着新冠病毒亦是如此。新加坡现有超过4万例的确诊病例（三月份时仅有不到200例）；美国现在西南部各州，尤其是亚利桑那州，新冠疫情严重。这些都显示，新冠病毒无疑可以在温暖潮湿的环境中传播。目前有两个相反的结论：其一，纵观中国大陆传的疫情，覆盖了19个省市自治区，从寒冷干燥到炎热的地区，新冠病毒的传播性并未减弱。其二，全球仅在温度为5℃到11℃，相对湿度为47%到79%的地区内，新冠病毒才能稳定传播[2]。这两项研究结论是自相矛盾的。
总而言之，环境因素和人群免疫系统之间存在一个平衡。其他的冠状病毒在人类社会中存在已久，一部分人群已经有了抵抗力，这可能有助于阻止传染病的蔓延，尤其是当自然环境不利于病毒传播的时候。但是，这种情况并不适用于新冠肺炎（COVID-19）。Martinez说，就算新冠病毒有季节性周期，就算它在春夏季变得不活跃了，只要有足够多的易感人群聚集在一起，新冠病毒就能负隅顽抗相当长时间。因此，当特朗普频繁宣称疫情将在四月平息时（当然现在我们都知道他被啪啪打脸了），许多研究人员都觉得这不靠谱。Lipsitch在他的博客中写道：即使新冠病毒不那么活跃了，疫情真的减缓了，也不足以阻止病毒的传播。
目前，大多数理论关注的都是病原体、环境和人类行为之间的关系，例如，流感在冬季盛行，可能是因为冬季的湿度低、温度低、人群更易聚集、饮食变化和维生素D水平变化等等。但流行病学家Scott Dowell认为，这些因素的解释力都不够充分。他在2001年发表过一篇广为引用的论文[3]，提出了一个未经验证 “光照周期假说”：免疫系统对不同传染病抵抗力的强弱随季节而变化，这与人体接受的光照量有关。
Dowell的假说启发了Martinez。她让受试者在春分、夏至、秋分、冬至这四个时间点定时到诊所来，评估这一天之中免疫系统的情况和其他生理变化。她并不期待免疫系统会表现出简单的时间特征：比如冬天弱、夏天强。但是，通过计算免疫系统不同细胞的数量，评估血液中的代谢物和细胞因子，破译粪便微生物组、测量激素水平，Martinez希望找到能够“重构”免疫系统的季节——换言之，这一特定的季节能让某些细胞在特定位置变多，另一些细胞变少，从而影响人体对病原体的易感性。
动物研究支持“免疫系统随季节起伏”的假说。荷兰格罗宁根大学的鸟类学家Barbara Hall研究的是欧洲画眉，他们在一年之中多次采集鸟儿的血样，发现这些画眉的免疫系统在夏季时要活跃一些，而秋季时则压抑、平稳一些，这可能是因为秋季的迁徙相当耗能。
西弗吉尼亚大学内分泌学家Randy Nelson则认为，免疫系统的季节性起伏是由褪黑素所主导的 。松果体分泌的褪黑素不仅调节昼夜节律，也调节季节性的“生物日历”。黑夜变长，松果体就分泌更多的褪黑素。“细胞会说：噢，我看到褪黑素多了点儿，我知道了，这是个冬夜。”Nelson用昼行性的西伯利亚仓鼠（注意，普通老鼠是夜行性的）做实验，发现调节褪黑素或者改变光照模式可以影响仓鼠的免疫反应，影响的幅度竟然高达40%。
人类的免疫系统似乎也存在天生的昼夜节律。2016年，英国伯明翰大学曾在276名成人身上做了流感疫苗测试，随机抽取一半人早晨注射，另一半人下午注射，结果发现，早晨打疫苗的人产生的抗体反应明显要强烈一些[4]。
更神奇的是，同样有证据表明人类免疫系统会随季节而变化。2015年，剑桥大学的研究者采集了逾万份来自欧洲、美国、冈比亚和澳大利亚的血样和组织样本，发现有大约4000个免疫相关的基因随季节不同而表达不同。在一组德国样本中，有近1/4的免疫基因在白细胞中的表达随季节而变更。一些基因在人体处于南半球时是不表达的，而当人来到北半球，它们就开启表达，反之亦然[5]。
不过，这项研究的第一作者、免疫学家Xaquin Castro Dopico也在论文中指出，免疫系统的这些大规模的、笼统的改变到底是怎样影响身体对抗病原体的，还不清楚。另外，有些变化可能是感染的结果，而非原因。虽然研究小组竭力排除了那些带有急性传染病的被试样本，但不可避免地还是会混入一些。
更重要的是，免疫系统的季节性变化不足以解释疾病的季节性特征——后者要复杂得多，也有更多的变数。正如Nathanson所言：这些传染病压根不同步。他怀疑，免疫系统的季节性变化不足以造成那么明显的不同步。
Martinez的实验已经收集好了数据，尚未发现免疫系统存在季节性的证据。不过，她的确发现有一部分白细胞在免疫系统中扮演着中心角色，在一天中的特定时间里，它们的反应会更剧烈。不过，Martinez也深深地担忧，人造光可能会破坏进化赋予我们的昼夜节律，最终对疾病的易感性产生不可预测的影响。
Dowell在他那篇2001年发表的论文中建议，我们可以通过“自然实验”（experiments of nature）来洞察那些影响疾病季节性的因素。例如，来自南北半球的人们在游轮上聚会、交往，他们所适应的季节周期不同，但面临着相同的病原体。在本次钻石公主号的新冠疫情暴发事件中，研究人员可以考虑分析来自不同地区的乘客感染率，看它们是否相同。
虽然新冠疫情目前是全球的紧急事件，吸引了人们最多的关注，但是，研究各种传染病为什么在一年中时而高发、时而熄火，同样的重要。搞清楚这个问题，可以为我们防治新冠病毒病提供新的思路。理解所谓“季节性”，也能帮助我们监测疾病，确定疫苗接种的时间。“假如我们能搞清楚是什么原因让流感在夏季流行不起来，那比任何一款流感疫苗都有用多了。”Dowell说。
参考资料
[1] Martinez ME (2018) The calendar of epidemics: Seasonal cycles of infectious diseases. PLoS Pathog 14(11): e1007327. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007327
[2] https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/
[3] Dowell S. F. (2001). Seasonal variation in host susceptibility and cycles of certain infectious diseases. Emerging infectious diseases, 7(3), 369–374. https://doi.org/10.3201/eid0703.010301
[4] Long, J. E., Drayson, M. T., Taylor, A. E., Toellner, K. M., Lord, J. M., & Phillips, A. C. (2016). Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial. Vaccine, 34(24), 2679-2685.
[5] Dopico, X., Evangelou, M., Ferreira, R. et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nat Commun 6, 7000 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms8000
本文主要参考来源：https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19
