你有所行动了吗？
减肥、抗癌、改善代谢……作为益生菌中的一种明星候补菌，Akk 菌的“万能”地位并非空穴来风。
Akk 菌的发现历史非常短暂。
2004年，荷兰瓦赫宁根大学微生物学实验室的研究者们 Muriel Derrien 等人从人类粪便中鉴定出了一种新的粘液降解菌：
Akkermansia muciniphila（A. muciniphila，嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，本文简称为 Akk 菌）。它以瓦赫宁根著名微生物生态学者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的名字命名。
Akk 是一种椭圆形的革兰阴性菌，是人体肠道的常驻民，占人体微生物群落的 3~5%。
它能在肠道粘液层中生长，并利用宿主分泌的粘蛋白“为食”，从而通过竞争性排斥的方式在肠道内定居并保护肠道免受病原体的侵害。虽然 Akk 菌以粘蛋白作为能量来源，但大量观察证实，Akk 对肠道粘液层厚度和肠屏障完整性存在正向调节作用。
与 Akk 菌相关的研究，多数集中在它改善肥胖及诸多代谢疾病的能力——小鼠口服活 Akk 可以通过改变脂肪组织代谢和肠道通透性，预防饮食引起的肥胖，而不影响食欲和饮食习惯。
除此之外，Akk 菌在：IBD、渐冻症、孤独症、癫痫、高血压等疾病中都被报道了负相关关系。在近几年的癌症免疫疗法研究中，也被发现参与了患者对 PD-1 阻滞剂的响应程度。
短短十几年，Akk 菌因其在许多疾病中被发现的“益生”作用，在学术界迅速吸引了大量的关注和研究资源，甚至被媒体冠以“万能菌”、“明星菌”、“前途无量菌”的称呼。
研究者们看到了 Akk 菌作为下一代益生菌药物的潜力——它有望成为改善肥胖、糖尿病、肝脏疾病和心脏代谢紊乱等代谢疾病的潜在靶点。
科学家们期待在微生物层面找寻“新型武器”，以对抗疾病。
自 2004 年来，关于 Akk 菌的研究在诸多领域中全面开花，我们汇总了 Akk 菌研究中近 30 篇高引文献，尝试用 1.5w 字梳理这十多年来的“战争编年史”，探究 Akk 在癌症、糖尿病、肥胖、早衰症、渐冻症、IBD、高血压、孤独症等 10 多种疾病领域的研究进程，剖析Akk菌研究的利弊，并搜集提高Akk菌丰度的方法。
一、抗炎、改善肥胖及相关疾病
Akk菌的抗肥胖特性使其成为一种很好的候选细菌“药物”。
人类和小鼠的研究已反复证明，相对健康人或啮齿动物，超重或肥胖的受试者/动物体内 Akk 丰度减少。Akk 已被广泛认为与肥胖、糖尿病、炎症和代谢紊乱显著负相关。
这是 2013 年刊登于《PNAS》的一则高引研究。
布鲁塞尔的 Patrice Cani 教授和瓦赫宁根大学的 Willem de Vos 教授及其同事发现，在饮食促肥和 2 型糖尿病（成年发病）的小鼠中，Akk 菌的丰度减少：
当他们给予小鼠不可消化的纤维（如低聚果糖），可看到 Akk 菌丰度的恢复。Akk 菌的存在增强了肠道屏障，并且与体重增加（脂肪储存）、脂肪组织炎症反应和胰岛素抵抗呈负相关。
为了验证这些改善结果与 Akk 菌的因果关系，研究人员给普通小鼠不同饮食+补充 Akk 菌。
结果，在正常饮食的小鼠中，研究人员没有观察到任何影响。但在因高脂饮食而超重的小鼠中，Akk 菌导致了脂肪及相关代谢缺陷的减少，但并未影响食物的摄入量。
而在这两组小鼠中，Akk 菌均未对整体肠道微生物组分产生明显的改变。
除此之外，接受 Akk 菌的超重小鼠肠屏障功能增强，且肠内大麻素水平升高——这是一种维持血糖正常的物质。
但是，只有完整的活菌产生了这些结果，预先热处理的Akk 菌无效。
这项研究结果清楚地表明，Akk 菌在肥胖、2 型糖尿病和代谢性炎症的生理病理学中起着关键作用。它似乎预示了这样一种可能：使用 Akk 菌给药，或可减少炎症、预防肥胖及相关代谢疾病。
2019年 7 月 1 日，Akk 益生菌补充剂的第一次人体实验结果发表于《Nature Medicine》。
比利时鲁汶药物研究所团队针对 32 名超重/肥胖、患胰岛素抵抗志愿者，进行了为期三个月的随机、双盲、安慰剂对照实验。志愿者们分别每天口服 10^10 细胞剂量的 Akk 活菌、 Akk 死菌和安慰剂，并被建议保持平常的饮食和运动。
结果显示：
与安慰剂组相比，Akk 死菌组显著提高胰岛素敏感性指数（约30%），而活菌组显著提高了胰岛素抵抗评分；
与安慰剂相比，Akk 死菌组总胆固醇显著降低 8.68%，而低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低 7.53%，甘油三酯降低 15.71%；
Akk 死菌显著降低了 LPS。研究人员推测这可能与观察到的有利代谢变化有关，如葡萄糖代谢和肝脏炎症标志物的改善，以及白细胞减少。因为此前已有研究表明，Akk 菌可以加强肠道屏障功能，最终降低血浆 LPS；
与安慰剂组相比，Akk 死菌组稍微减轻了约 2.27kg 体重，约 1.37kg 脂肪量，还减小了髋部周长约 2.63cm，腰围约 1.56cm——但这一变化没有达到统计学意义。
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这项人类实验证实了补充一定剂量 Akk 的安全性。所有人均未出现不良反应，且耐受性良好。至少从长期（即 3 个月）来看，每日口服 10^10 细胞剂量的 Akk 菌，在超重、肥胖和胰岛素抵抗患者中是安全的。
以往对 Akk 菌的小鼠研究，多集中于肥胖或相关代谢疾病的模型。但在正常受试者中，它是否也能对健康有益仍然不清楚，具体机制也不清楚。
2017 年，来自上海交大医学院团队在《Journal of Molecular Endocrinology》发表一项研究成果，他们使用了标准饮食的正常瘦鼠作为补充对象，探究 Akk 菌对正常小鼠葡萄糖代谢和炎症的影响。
当研究人员以 2×10^8 菌落形成单位（cfus）／200μL 为剂量，每天灌胃、持续5周后，他们发现：小鼠体重显著减轻，脂肪总量也减少了。
不仅如此，Akk 菌还提高了小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，降低了与脂肪酸合成相关的基因表达，降低了肝脏和肌肉中的转运；同时，Akk 菌也减轻了肝脏和肌肉中的内质网（ER）应激。
更重要的是，Akk 菌补充减少了慢性低水平炎症，这反映在：脂多糖（LPS）结合蛋白（LBP）和瘦素的血浆水平降低，肝脏和 肌肉中的 LPS/LBP 下游信号传导失活。
此外，代谢组学分析也显示了血浆中抗炎因子的增加，如 α-生育酚、β-谷甾醇，以及一些代表性氨基酸的减少。
这项研究表明，Akk 菌对标准饮食的正常小鼠，同样有改善脂肪沉积、葡萄糖耐受性和低度炎症的作用。
它为 Akk 菌与宿主健康的相互作用提供了新的证据，并指出了 Akk 菌与宿主代谢相互作用的可能机制。
二、Akk：好细菌是可以用来抗癌的
2018年1月5日，三篇同期发表于《Science》的重磅研究，指出了肠道微生物在 PD-1抗癌免疫疗效中发挥的关键作用。
在这些研究中，科学家们发现，肠道细菌可影响患者对癌症免疫治疗的反应：免疫应答好的患者，肠道中存在大量“好”细菌，而无应答者的肠道菌群组成失衡——这与免疫细胞活性受损有关。维持健康的肠道菌群，或可帮助患者对抗癌症。
在其中一篇针对上皮性肿瘤的研究中，来自巴黎古斯塔夫?鲁西癌症研究所团队，报告了 Akk 菌在改善患者免疫应答中的作用。
癌症免疫疗法，对于一系列明显的血液学和实体转移性恶性肿瘤已经非常成功。靶向 PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）在相当一部分癌症患者中诱导持续的临床反应。
尤其是，PD-1阻滞剂对于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）有很高的疗效。这也是目前在癌症治疗中最广泛使用的 ICIs。
然而，在临床观察中，有60%-70%的患者对 ICIs 存在原发性抵抗。
Routy 等人发现，这种抵抗可归因于异常的肠道微生物组分。抗生素的使用与 PD-1阻滞的不良反应有关，它抑制了 ICIs 对晚期癌症患者的临床疗效。
首先，研究团队分析了上皮性肿瘤（肺癌和肾癌）的患者样本，分别采集 ICIs 应答良好/不良的粪便微生物群，对无菌小鼠进行 FMT。
当 Routy 等人将应答良好者的粪便微生物群移植给无菌小鼠，发现可在小鼠中改善 PD-1 阻滞剂的抗肿瘤作用，而应答不良者的粪便则没有类似效果。
粪便样本的宏基因组学显示，对 ICIs 的临床反应，与 Akk 菌的相对丰度之间存在相关性——无应答患者 Akk 菌水平显著较低：
然而，给抗生素治疗小鼠口服补充 Akk 菌后，可恢复其对免疫治疗的反应。
Akk 菌是人类回肠微生物群中最丰富的细菌之一，其免疫调节作用的机制目前尚不清楚。
研究人员猜测，癌症患者面临的压力，可能导致肠道屏障功能失衡和全身内毒素血症。通过加强肠屏障及减少全身炎症，Akk 菌可能与其他共生体（比如 Clostridiales 菌和 Ruminococcaceae 菌）产生了一种“稳态”联盟，可防止肠漏和全身免疫抑制。
这项研究结果表明，肠道微生物群可显著影响 NSCLC 和 RCC 小鼠及人类患者的 PD-1 阻断效果。通过调节肠道生态系统来规避患者的 ICIs 抵抗，也许是一种可行的方法。
《Science》在同期配评中认为，关于肠道微生物的研究已经产生了范式上的转变。在微生物群-宿主的互作研究之外，许多科学家正着眼于在各种化疗和免疫制剂的临床前模型中，探索细菌对于抗肿瘤效果的影响机制。
从概念上说，这些发现表明，细菌介导的与免疫系统的互作是获得最佳药物疗效的必要条件——虽然从目前来看，关于人体微生物组分、功能，如何影响癌症治疗结果的信息还很有限。本期 Routy、Gopalakrishnan 和 Matson 等人的研究证明，在评估治疗干预时，应该考虑到患者肠道微生物群在其中的角色。
另外同期两篇研究指路：
Gopalakrishnan et al., Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aan4236
Matson et al., The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients, Science, 05 Jan 2018, DOI: 10.1126/science.aao3290
三、治疗癫痫病
2018年的一则《Cell》还报告了 Akk 菌在小鼠中的抗癫痫作用。当研究人员给小鼠同时补充 Akk 菌与 Parabacteroides 菌，就能使其获得抗癫痫保护。
在人类病人中，这种作用是通过癫痫患者的一种辅助治疗性饮食——生酮饮食来实现的。
生酮饮食是一类高脂肪低碳水饮食，最初用来治疗儿童癫痫，目前在癌症、阿尔茨海默病、代谢综合征和孤独症谱系障碍的辅助治疗中也有广泛应用。但在这项研究之前，我们并不清楚生酮饮食究竟是如何发挥作用的。
Olson 等人利用难治性癫痫小鼠模型发现，生酮饮食可在4天内迅速改变小鼠的肠道菌群组成，它显著提高了 Akk 菌与 Parabacteroides 菌的丰度，并使两种脑内神经递质的比率升高：GABA（一种抑制性神经递质）与谷氨酸（一种兴奋性神经递质，当过量时与癫痫活动相关）比值。
但在无菌小鼠和抗生素治疗小鼠中，生酮饮食却没有发挥它的抗癫痫作用。当同时给予 Parabecteroides 和 Akk 菌，小鼠可恢复抗癫痫能力——但单独补充其中一种或与其他种类细菌同时补充，则是无效的。
这说明，生酮饮食之所以有效，并不是依靠限制碳水或促进酮的生成，而是肠道菌群。
代谢组学分析显示，不论是生酮饮食还是同时补充 Akk与 Parabacteroides，小鼠表现出一致的 γ-谷氨酰氨基酸减少，海马体中 GABA/谷氨酸比值增高——而海马体是与癫痫密切相关的大脑区域。
这项研究揭示了让生酮饮食发挥抗癫痫作用的微生物机制，也是人类首次证明癫痫与肠道菌群之间的因果关系。它为未来探究以肠道微生物为靶标的抗癫痫疗法立下了一块基石。
四、延缓早衰症进程
2019年 7 月的一则研究还发现，Akk 菌对于早衰症中加速的老化也具备防护作用。
来自西班牙奥维耶多大学的 Carlos López-Otín 团队在《nature medicine》发文称：
当把野生小鼠的粪便微生物群（FMT）移植给早衰症小鼠模型，早衰小鼠的各项指标变得更加健康，且平均寿命增加13.5%（从141天到160天）。
当他们单独使用 Akk 菌对早衰症小鼠进行口服灌胃补充后，小鼠的寿命也延长了。
除此之外，补充 Akk 菌的早衰小鼠，还出现了肠三叶因子 Tff3 的增加，这有利于促进伤口愈合，修复肠道粘膜层。
早衰症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一种罕见且致命的遗传病。
得了早衰症的病人，通常会过早衰老，存在严重骨溶解、骨质疏松症、全身脂肪萎缩，其他表现还包括生长迟缓、关节僵硬、宽大的颅缝、畸形的面部特征等。
目前病因不明，也尚无治疗方法。
为了找出肠道菌群与早衰症相关的潜在机制，研究人员还对几组小鼠的回肠内容物进行了代谢组学分析。
一个显著的改变是：接受 FMT 的早衰症小鼠出现“次级胆汁酸生物合成”的富集（胆汁酸可调节代谢和抗炎）。
此外，早衰症小鼠的阿拉伯糖、核糖单糖、核苷肌苷和醚磷脂 PCae (18:0)耗尽，但在接受 FMT 后，这种情况被逆转。
值得注意的一点在于：次级胆汁酸是由肠道微生物群产生的，且与小鼠中的 Akk 菌水平呈正相关。
研究人员据此猜测，次级胆汁酸的恢复，正是恢复健康菌群有益作用的机制。通过 FMT，恢复次级胆汁酸和其他代谢产物（阿拉伯糖、核糖、肌苷），可能有助于改善早衰小鼠的健康并延长寿命。
Carlos López-Otín 团队证明，对肠道菌群的治疗干预，可导致早衰症小鼠健康改善，甚至是寿命的延长。纠正与加速老化相关的肠道菌群失调是有益的，它为利用微生物群对抗与年龄相关的疾病提供了理论依据。
五、减缓渐冻症发展
不光是Akk菌本身，近日发表于 nature 的研究，还报告了 Akk 菌代谢物的益处。它们可能在意想不到的疾病中发光发热，比如——渐冻症。
渐冻症是一种遗传性神经退行性疾病，它的医学名为“肌萎缩侧索硬化症”（ALS）。
据2019年7月《nature》报道，魏茨曼科学研究所团队在 ALS 易感小鼠模型中发现，ALS 的发展可能受肠道微生物群的调节，补充 Akk 菌可显著减缓疾病进展。
初步研究表明，这项结果也适用于人类。答案可能在 Akk 菌的代谢物：烟酰胺（NAM）。
在初始阶段，研究团队在小鼠中鉴定出了 11 种与疾病进展有关的肠道菌菌株，这些菌株甚至在小鼠出现明显 ALS 症状之前就已经发生了变化。
当科学家分离出这些微生物菌株，并在小鼠接受抗生素治疗后（意味着小鼠的肠道菌被消灭），以益生菌补充物的形式逐个喂给 ALS 易感小鼠。
其中一些菌株对 ALS 样疾病有明显的负面影响。但有1种菌株——即我们的主人公 Akk 菌，却显著减缓了小鼠的疾病进展，延长了它们的生存期。
为了揭示 Akk 的作用机制，科学家们检测了肠道微生物分泌的数千个小分子。他们将注意力集中在一种叫做烟酰胺（NAM）的分子上：
在抗生素治疗后，ALS 易感小鼠的血液和脑脊液中的烟酰胺水平降低。给小鼠补充 Akk 菌（它能够分泌烟酰胺）后，它们的烟酰胺水平升高了。
为了证实 NAM 确实是一种微生物群分泌的分子，科学家们不断地向 ALS 易感小鼠注入 NAM。
他们得到了令人兴奋的结果：这些小鼠的临床状况明显改善。大脑基因表达分析表明，NAM 改善了小鼠运动神经元的功能。
随后，研究人员检查了 37 名 ALS 患者的微生物群和代谢产物，并将其与同一家庭成员的微生物群和代谢产物进行了比较。
分析表明，ALS 患者的肠道微生物群在组成和功能特征上与健康对照组非常不同。在 ALS 患者中，许多参与 NAM 合成的微生物基因被显著抑制。
一项对血液中数千个小分子的分析也显示，与对照组相比，ALS 患者存在一个独特的模式：许多参与 NAM 合成的中间分子在 ALS 患者的血液中发生了改变。
当研究人员检测 NAM 本身的水平时，他们发现，与对照组相比，60 名人类 ALS 患者的血液和大脑中的 NAM 水平明显降低。此外，NAM 水平降低与患者肌肉无力程度之间也具备相关性。
血液中的许多小分子代谢物来源于肠道微生物群。它们在 ALS 患者（上）中表现出与健康人（下）不同的模式。nature 评论，这项研究是首个已知的、关于微生物群和神经退行性疾病之间功能联系的报告
六、低水平的 Akk，还与 IBD、高血压、孤独症等其他疾病有关
2010 年 Png 等人报告，在 IBD 患者中观察到粘膜相关细菌的增加，粘膜降解菌 Akk 则显著减少。
研究团队使用 PCR 对 46 例 IBD 患者和 20 例对照组的粘膜降解菌进行了计数，证实克罗恩病（CD）（平均 1.9 倍）和溃疡性结肠炎（UC）（平均 1.3 倍）在宏观和组织学正常肠上皮中的粘膜相关细菌 16S rRNA 基因增加。
在对照组中检出最多的粘膜降解菌——即 Akk 菌，在 CD 和 UC 组中减少了许多倍。
2011年，Wang等人利用 PCR 定量分析可能影响孤独症（ASD）儿童胃肠道健康的粪便细菌。
他们发现，ASD 儿童体内双歧杆菌和 Akk 菌的相对丰度较低，这可能表明 ASD 儿童的胃肠道粘液屏障比普通儿童薄，研究人员认为这是 ASD 患者肠道通透性受损的间接证据。
另一项针对特应性疾病儿童（atopic children）的肠道菌群分析也发现了 Akk 菌的显著缺失，丰度同样降低的还有 Clostridium cluster IV、Faecalibacterium prausnitzii；Enterobacteriaceae 相对丰度增加：
2019年 7 月，上海交大的张晨虹和赵立平团队报告了两种 Akk 菌株对于小鼠结肠炎的改善作用。
他们的成果表明，人源 Akk 菌株（ATCC）与鼠源 Akk 菌株（139）对慢性结肠炎都具有抗炎特性：
两种 Akk 菌株改善了包括脾脏重量、结肠炎症指数和结肠组织学评分在内的临床参数，下调小鼠结肠中促炎细胞因子的表达（包括 TNF-α和 IFN-γ），且 ATCC 的效果强于 139。
在 2017 年一项针对 41 名健康对照者、56 名高血压前期患者、99 名原发性高血压患者进行的全面宏基因组和代谢组学分析显示，高血压或高血压前宿主的代谢变化与肠道微生物群失调存在密切联系。
其中，健康对照组所富集的三氯乙醇葡萄糖醛酸（trichloroethanol glucuronide）与双歧杆菌和 Akk 菌呈正相关：
七、如何提高Akk丰度：补剂和饮食策略
2017 年，Kequan Zhou 等人在《J Funct Foods》回顾了近十年来，利用饮食或补剂提高人类或动物肠内 Akk 菌丰度的循证饮食策略。
我们发现，“蔓越莓提取物”是被讨论最多的一种提高 Akk 丰度的手段。
另外，一种双歧杆菌菌株、低聚果糖（益生元）、FODMAP 饮食及一种富含 ω-3 多不饱和脂肪酸的饮食也显示出积极效果。
有意思的是，某些抗生素、中药材，甚至“神药”二甲双胍也提升了 Akk 的丰度。
虽然这些 Akk 的提升策略并不一定适用于普通人，但这些结果强烈表明，在未来利用食物或补剂增加肠道 Akk 产量的巨大潜力。
1.“明星食物”蔓越莓
迄今为止的多项小鼠和人类实验，都集中探讨了富含多酚的食物对提高肠道 Akk 菌的有效性。
据2015年 Roopchand 等人描述，多酚具有抗菌活性，由于革兰氏阴性菌通常对这一作用有更强的抵抗力，因此 Akk 菌可能在蔓越莓提取物（CE）给药的小鼠肠道环境中找到竞争优势。
一些小鼠研究报告了在饮食中补充 CE 和康科德葡萄多酚（Concord grape polyphenols），可以显著增加粪便中的 Akk 菌丰度。
此外，红茶多酚、绿茶多酚、葡萄多酚都
