今天我们特别来关注一下“微生态”这个与“微生物”只有一字之差的领域。关于微生态的定义，大连医科大学李华军副教授曾在“肠·道”演讲中有过专业介绍：
微生态学的定义是康白老师首先在第一本微生态学教材里给出的，它是说细胞水平或分子水平的生态学。
更明确的说呢，就是微生态学是研究正常微生物群的结构、功能以及与其宿主相互关系的生命科学分支。
也就是说，我们将人体称为一个超级的生命体，我们要学会保护我们的菌群，保护我们的微生态平衡，才会健康。
我们常说的“菌群”“微生物群”“微生物组”，本质上关注的就是微生态。
产业更要关注并应用生态学
从根本上说，我们要在菌群中探宝，找到新的科学发现和值得产业化的产品方向，都应该建立在生态学的理论体系基础上，否则往往可能只是管中窥豹，只见一斑，最后会因为看问题不全面而溃败。
比如早在2016年，上海交通大学的赵立平教授就曾在评论 Seres 公司的候选药物的2期临床试验失败中这么说过：
我说过，我不看好。没有扎实的生态学基础啊。为什么要选择这些菌种组合？没有可靠的生态学机制做基础。这种情况在环境微生物菌剂研究领域早已司空见惯。实验室研究效果很好，进入工厂就死了。
扎扎实实地做好菌群的生态学研究，知道哪些细菌是支撑一个健康肠道生态系统所必需的，然后再组合。所有研究必须在菌株水平！否则，假象环生，误入歧途，前功尽弃。
这么多的人涌进微生物组领域，犯着微生物生态领域几十年以前犯过的错误，不知目前的微生物组热还要烧掉多少钱才能冷下来啊。
热心肠先生也曾在江南大学主办的“第一届益生菌、肠道微生物与人体健康国际研讨会”上，提示在益生菌产业化中的系统化风险，也提到过要从生态学角度看问题：
从生态学家的角度看来，益生菌可能并不能有效撼动种类和数量都巨大的肠道菌群。
2018 年 9 月 6 日，Cell 杂志背靠背发出 2 篇研究论文，将益生菌推上风口浪尖。其中一篇说的是健康人服用抗生素以后，如果吃益生菌，会干扰菌群复原到原先的状态，而移植了自己吃抗生素前的粪菌则有助于迅速复原。
在评论这篇文章的时候，热心肠先生说到：
请注意，参与研究的是健康志愿者，从生态学的角度，健康生态系统有很强的功能冗余性，被破坏之后可以也应该恢复到原来的生态体系，所以这提示了吃抗生素以后补充益生菌或许不是一个好主意。
最近，我们又非常遗憾地看到被寄予厚望的 Synlogic 公司的候选工程菌药物折戟于 2 期临床试验。
2019 年 8 月 20 日，Synlogic 在 1b/2a 期临床研究中确定 SYNB1020 不能降低血氨水平后，宣布停止这株菌的后续开发。
在我们对多位业内专家的采访中，不止一位提到 Synlogic 候选药物的失败，与对微生态疗法的机制认知不足有关：
周宏伟教授：肠道微生态疗法，定义不清晰，涵盖范围非常广泛。总体而言，该领域渴求数据。对于一个高度复杂，个体间异质性极其显著，个体内也常常变化的研究对象，需要大量的“人”的微生物组数据积累。
孔栋教授：降低风险的必由之路是对肠道微生态的调节和作用机制有更深刻及更全面的认知。
马迎飞教授：微生态的疗法还缺少明确的机制阐述，还处在不断试错的阶段。
蒋先芝博士：从研究角度，微生态疗法存在的主要问题是分子机制的研究，如何从数据的关联分析、因果关系的建立，转到很多的功能研究和分子机制的研究。
由此可见，突破微生物学、基因组学等研究的薄弱环节，从生态学角度去发现问题、解决问题，不仅仅是科学家们要去努力思考的问题，也需要产业界专业人士在布局时充分考虑清楚，否则贸然入局可能一败涂地。
根子仍在科学研究，而突破点有5个
与很多生命科学和大健康的应用方向类似，肠道微生态方面的创新创业，是高度依赖于科学研究进步的。因此，研究上对生态学的尊崇有多高，相关方法学积累有多少，会很大程度决定产业的水平有多高，风险有多低。
上周，专门关注菌群研究和产业动态的 Microbiome Times 网站发出一篇文章，介绍为什么微生物组学需要结合生态学的洞察，同时请加拿大应用微生态学首席研究专家接受专访，提出如何迈向微生态学的 5 个建议。
今天我们对这篇文章进行全文编译，推荐给中国读者。
在过去几年里，在主要的微生物组会议上呈现的研究已经变得越来越复杂，并且已经揭示了微生物组与宿主健康之间的重要机制联系。
事实上，某些微生物，如嗜粘蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia）和柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），因其有益或有害的影响而闻名。
但纵观整个领域，这种局限的方法能否让科学家掌握人类微生物如何影响健康的全部复杂性？
杰克·吉尔伯特（Jack A. Gilbert）和苏珊·林奇（Susan V. Lynch）在最近的《自然·医学》杂志中的一篇观点性的文章，强调了人类微生物的复杂性：它们不仅因人而异，而且还表现出可能与其对健康的影响有关的时空变化。
Nature子刊：用群体生态学视角研究微生态
Nature Medicine——[IF:30.641]
① 解读菌群与疾病的关联，需要全面了解不同区域、不同时间段的菌群间互作、菌群-宿主互作，以及菌群对环境改变的反馈；② 需要开发可统一多组学数据的菌群分析方法；③ 共生菌群的建立影响后期菌群演替和宿主健康，探索菌群建立的影响因素和分子机制有助于开发菌群干预的治疗手段；④ 环境压力条件下，菌群的表现可分为不发生改变、改变后快速恢复、组成改变但功能不变、和彻底变化多种形式，⑤ 需要考虑宿主原有菌群的特点来开发干预手段。
吉尔伯特和林奇说到：“当务之急是，我们要接受一个概念框架，在这个框架中，某一领域内的发现可以被质疑并被解释。群体生态学就提供了这样一个框架”。
过去几十年里，在 Pubmed 的 40000 个微生物组研究中，似乎只有一小部分考虑到了微生物的生态群落环境。但这种情况可能即将改变。
在微生物组学领域中，处于微生态学框架研究前沿的科学家之一，是加拿大应用微生态学首席研究专家兼谢布鲁克大学的助理教授，伊莎贝尔·拉弗瑞斯特-拉普安特（Isabelle Laforest-Lapointe）博士。
拉弗瑞斯特是一名经过统计学和生物信息学训练的微生态学家，她之前是一名植物生态学家。
她说，尽管微生物组研究的历史主要集中在不同的细菌及其作为个体的行为上，但她从不认为微生物组是脱离生态系统的。
“我真的在思考微生物间是如何相互作用的，竞争和促进是如何发生的”，
她在接受 Microbiome Times 编辑采访时说，她和生态学家同事的研究前提是，只有了解微生态学，微生物研究才能实现临床上强有力的干预措施，从而改善人类健康。
拉弗瑞斯特与专注于微生物学和医学的免疫学家玛丽-克莱尔·阿里埃塔（Marie-Claire Arrieta）博士合作，探索婴儿机体的微生物群如何影响过敏和哮喘的后期发展。
她们在早期研究了细菌、真菌和其他微生物的整个生态系统，以发现它们是如何塑造免疫系统和晚年疾病的。
拉弗瑞斯特对这个领域的发展持乐观态度——微生物科学家正在解决他们面临的生态学问题。
她说：“许多事情是有前景的，因为研究人员正在开始了解全局。他们做得很好，因为在目前的水平，很难理解成千上万的微生物是如何相互作用的。我们不是在谈论几只斑马和狮子，我们是在谈论我们看不见的生物。它们真的很丰富。”
然而她说，在研究人员真正理解这些微生态及其与宿主的双向相互作用之前，仍需要花费大量的时间和精力。在这里，她概述了微生物学走向生态学视角的一些必要任务：
1. 从宏生态学到微生态学的定义调整
当微生物科学家使用“恢复力（resilience）”和“抵抗力（resistance）”这样的词时，他们是否确切知道自己在说什么？拉弗瑞斯特说，宏生态学中的定义方式应用到微生物学时，应该更加小心。
她观察到，“微生物研究人员开始使用‘热词’，却没有真正对它们进行定义，也没有从宏观到微观的意思转变。这是他们必须开始进一步思考的问题。如果我们使用了这些词汇，我们必须确保能够将它们应用到微观世界。”
2. 超越细菌的视野
迄今为止，绝大多数微生物组研究都集中在细菌上，细菌是人类微生物组中最丰富的微生物，如皮肤和肠道微生物组。但是拉弗瑞斯特指出，只关注生态系统中的细菌成员会让研究人员有很大的盲点。
她以肠道微生物为例：“我们得考虑到细菌不是我们肠道中唯一的活跃者。其他成分也存在，如真菌和噬菌体，”她说。“但即使它们不如细菌丰富，它们也会对生态系统产生巨大影响。”
3. 形成跨学科合作
在这个研究领域，精确操控微生物群使其干预宿主健康的能力，是一个类似圣杯一样的存在。将知名生态学家引入微生物组的研究，也许有助于破解更有效地使用微生物群落的密码。
拉弗瑞斯特说：“我认为你需要有人能够做跨学科的工作，并帮助微生物组科学家确定：我们在更大的微生物群落看到的这些模式是什么——可能适用于或不适用于他们所观察到的，并提示微生物群落是如何相互作用的。”
4. 从简单到更复杂的模型
生态学是关于生境的，并且拉弗瑞斯特强调了微生物研究人员获得真知灼见所使用的模型的重要性。
“他们利用生化来试验，也利用基因试验和突变试验。她说:“他们真的在努力尝试简单的模型，并试图从中理解它们”。“他们最终不得不进入更加复杂的人类模型，试图模仿同样的结果:你在老鼠或果蝇身上观察到的很可能不会发生在人类身上，或者以不同的方式发生。”
5. 使用恰当的生物信息学分析
横亘在原始数据和可行性洞见（可视化）之间的是非常重要的生物信息学分析。由于拉弗瑞斯特受过生物信息学和统计学的训练，她对分析选择上的诸多考量并不陌生。
“对于任何想从事微生态学的人来说，生物信息学是最具挑战性的部分，”她说。“每一轮你都有十个决定。所以你有几个主流分析可以使用。但是你也可以使用那些还没被证明但应该会更好的新的分析流程”。
使用生物信息学分析的研究的每次更迭，都可以更好地使我们理解生态环境。
（全文结束）
