医院对患者施行全身麻醉来进行常规手术的历史远超一百年。现如今，对麻醉剂的使用在全世界每天都有成千上万例。
虽然我们知道麻醉剂可以使我们失去意识，但一开始我们并不清楚全身麻醉背后实际的作用机理，直到如今我们仍然没有得到一种完备的解释。
但是这并没有阻止科学家们在过去的170年中提出各式猜想。不知道在生物学层面发生了什么，而仅仅只是让人们失去意识，这可不够好，尤其是还存在有病人在手术中醒来的损伤案例。
一百多年来，关于麻醉剂的作用机理有一个备受争论的问题：麻醉剂是直接作用于被称为“离子通道”的细胞膜上的门，还是以一种新奇而不可预测的方式作用于细胞膜，从而发出信号改变细胞状态？美国斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）5月28日在《美国国家科学院院刊》新发表的一篇论文尝试对这一问题作出回答。
这项工作采用纳米精度的现代显微技术，结合巧妙的活细胞和果蝇实验设计，由化学家、医学博士理查德·勒内（Richard Lerner）和分子生物学博士斯考特·汉森（Scott Hansen）共同完成。两位研究者告诉我们：在经历了近五年的实验、讨论、争议和挑战之后，他们终于得到了结论——麻醉是一个需要两步的过程：其中第一步发生在细胞膜上，麻醉剂破坏了细胞膜内原本有序的脂团（被称为“脂筏”，lipid rafts），从而激发信号，即麻醉剂并不是直接作用于离子通道。
勒内说：“我们认为这个全新的通路很有可能也被大脑的其他功能运用着，现在这让我们能更进一步了解大脑的奥秘。”
乙醚屋
乙醚能导致意识丧失，1846年，这种现象首次出现在麻省总医院的一名肿瘤患者身上。当初的手术室后来被称为“乙醚屋”（the Ether Dome）。后来，这个手术过程还被罗伯特·C·亨克利（Robert C. Hinckley）描绘在了一幅名画里，名为“乙醚下的第一个手术”。
1899年的德国药学家汉斯·霍斯特·梅耶 （Hans Horst Meyer），以及1901年的英国生物学家查尔斯·俄内斯·欧文特（Charles Ernest Overton）作出了一个颇为合理的推论：是脂团的可溶性导致了这类麻醉剂的药效。然而脂筏机制假说在接下来的几十年内逐渐失势，很多的学者转而支持一些其他的新学说，其中最被广泛认可的观点是：麻醉剂是通过作用于脑内某种特定的受体从而导致人们失去意识的。
“乙醚下的第一个手术”，罗伯特·C·亨克利。—佛朗西斯·A·康特威医学图书馆，哈佛医学院
汉森回忆道，他当时为了进一步研究这个历史问题，正在写一个项目基金申请。在打开谷歌搜索引擎时，他想到他应该不是唯一一个相信“细胞膜脂筏在麻醉中发挥作用”的人。让汉森开心的是，他找到了勒内1997年发表在《美国国家科学院院刊》上的文章的一张名为“关于全身麻醉的一个内源模拟假设”的图，勒内正是由这张图提出了以上的脂筏机制假说。汉森从很早以前就一直在关注着勒内 —— 真的是字面意思上的关注。作为一个在圣地亚哥的准博士学生，汉森说他在一个地下室实验室工作，那个实验室有个窗户刚好能看到勒内在斯克里普斯研究所的停车位。
“我联系他说：‘您永远也不会相信——您1997年的图对我们现有的数据作出了直观描述。’”汉森回忆道，“真是太妙了。”
对勒内来说，这同样是一个激动人心的时刻。“这可是一个爷爷级别的医学谜题。当我还在斯坦福医学院时，这就是我唯一想解决的问题。麻醉的应用价值如此重要，我不敢相信我们还不知道这些麻醉剂是怎样让人们失去意识的。”
汉森说，百年以来有许多科学家们也想通过实验得到相同的答案，但他们缺少了几个关键要素：首先，是能够对小于光衍射极限的生物结构进行成像的显微技术；其次，是对于细胞膜属性，以及组成细胞膜的脂团的复杂结构和多样功能的新见解。
“他们一直在整个脂团的海洋中试图大海捞针，但这样的话信号就被冲走了，他们无法看到——很大一部分原因是技术的缺乏”，汉森如是说。
从有序到无序
研究者们采用了获选诺奖的显微技术，具体来说是一个叫做dSTORM的显微镜——它是“直接随机光学重建显微镜”（direct stochastical optical reconstruction microscopy）技术*[1] 的缩写。汉森实验室的一名博士后研究员将细胞浸泡在了氯仿里，然后观察到了像是“桌球开局击球”一样的现象。让细胞与氯仿接触这一操作大大增加了一种被称为“GM1” *[2] 的细胞膜脂团的直径和面积，汉森解释道。
他观察到的现象是GM1脂团组织的变换：从一个紧密分布的球体到一个被打散的混乱状态，汉森说道。在脂团变得无序的过程中，GM1放出了它的成分之一：D2磷脂酶（ phospholipase D2，PLD2） *[3]。
*译者注
[1] 直接随机光学重建显微镜：该技术以传统的抗体或是化学标签作为荧光标记，用于超衍射聚焦精度的荧光成像，可实现大约20纳米的横向分辨率。
[2] GM1 (monosialotetrahexosylganglioside1): 单唾液酸四己糖神经节苷脂1, 也被称为鞘磷脂。是脂筏中除胆固醇外的主要构成脂质。它的水解导致脂筏合并到一个更大的结构域里，并与钾离子通道结合。
[3] PLD2：D2磷脂酶催化磷脂酰胆碱水解为磷脂酸和胆碱。当脂筏被机械力破坏时，D2磷脂酶在脂筏上的位点会被打乱，导致本来不受麻醉剂作用的钾离子通道蛋白变得对麻醉剂敏感，从而激活钾离子通道。D2磷脂酶还被认为有控制分泌，细胞骨架重组，转录调控和控制细胞分裂周期的作用。
将PLD2用荧光化学物质标记，汉森就能通过dSTORM显微镜看到PLD2像桌球一样从它在GM1的家里，移动到了一个不同形态、不太常见的脂团“PIP2”里。这个过程激活了在PIP2脂团里的关键分子，其中包括TREK1钾离子通道以及它们的脂团激活物——磷脂酸（phosphatidic acid，PA）。TREK1通道的激活会暂停神经元发放的能力，从而导致意识的丧失，汉森说道。
细胞膜上一个有序的胆固醇聚集体，在接触氯仿后短暂地变成了无序的结构。
—汉森实验室，斯克里普斯研究所
“TREK1钾离子将钾离子从细胞内释放出去，这就会使神经细胞超极化——让它更难发放——从而把它关闭了。”汉森说。
勒内认为他们在活体动物模型里证实了这个发现。数据来源于常见的果蝇（学名为drosophila melanogaster）。在果蝇中删除PLD的表达，让它们对镇定剂产生了抗性。在实验里，他们需要用两倍的麻醉剂才能达到相同程度的麻醉效果。
“所有的果蝇最终都会失去意识，这提示了PLD只是帮助建立了一个麻醉阈值，但不是控制麻醉剂敏感度的唯一通路。”他们写道。
汉森和勒内说，这项发现也许对大脑其他谜题的解释也提出了全新见解，包括让我们入睡的分子机制。
1997年勒内对“脂基质”在信号通路里的作用所做的假设，最初来源于他对“睡眠”的生化研究，以及他发现的一个导致困倦的脂质（他称为油酰胺，oleamid）。汉森和勒内将继续在这个领域合作。
汉森说：“我们认为这个发现是重要且基础的，但还需要很多进一步的研究。这需要很多人的共同努力。”勒内也同意这一观点。
“科学家们会从各种你能想象到的领域来研究这个问题：睡眠、意识、所有相关疾病。乙醚是一个帮助我们了解意识的礼物。它照亮了一条未被发现的、大脑用于控制高级功能的道路。”汉森如是说。
-Matt Chinworth-
未完待续的故事
“这篇论文中的内容也许是故事的一部分，但它显然并不是故事的全部，因为目前存在着与之相矛盾的实验结果。有一些其他的研究得出的结论偏向于支持的观点是麻醉剂的作用机理更多地依赖于受体和离子通道。”来自阿尔弗雷德医院和莫纳什大学的麻醉研究员保罗·迈尔斯（Paul Myles）说。
听上去这项关于全身麻醉的研究既对又错，这似乎不太合理。但是，有一种巧妙而简单的解释可以让以上这些都能说得通。
脂筏机制假说从分子的角度认为所有的麻醉剂都是基于相同的机制起作用的。但现如今，在医疗中采用的麻醉剂种类繁多，这些麻醉剂都有着不同的分子结构。如果这些麻醉剂都以同样的方式运作，那未免也太巧了。
“这就是长期困扰着研究者们的难题，因为这些麻醉药物（气体、蒸汽或是静脉注射的药物）的结构大相径庭，但他们最后带来的结果（使人失去意识）却看上去完全相同。”
“但很显然他们并不是依循单一的机制来运作，因为同一把锁可以被那么多种不同类型的钥匙打开，这说不通。”
有可能的情况是最终产物——意识的失去——是由若干不同的分子机制（也就是之前的隐喻中的锁）产生的，而不是简单地以一种“一刀切”的方式。
YakobchukOlena—Getty Images
迈尔斯表示，“在细胞中，这些锁可能互相之间存在联系，你可能可以通过这若干不同机制中的一种来解锁。”
“这就是为什么这个问题仍然令人困惑。我们还不知道整个机制的全貌，以及这一切是如何发生的。”
因此，那些声称研究者已经“解决”了全身麻醉是如何起作用的标题并不是全部错了。不管所提出的结论是关于离子通道、特定的神经元还是减弱脑内的突触强度，他们都是故事的一部分。我们只是还没能“阅读全文”。
万幸的是，对全身麻醉研究得越多，我们就越接近完整的答案。“我认为特别是在过去的十年里，这方面的研究取得了惊人的进展。不夸张地说，每一年我们都在细胞层面上更好地认识了这一问题。”迈尔斯说。
但愿我们离可以信誓旦旦地说“我们真的破案了！”的日子不远了。
作者：Scripps Research Institute & Jacinta Bowler
封面：Ines Cui|译者：航迹云、Orange Soda
审校：殷尚墨羽|排版：酸酸
原文：
https://neurosciencenews.com/anesthesia-consciousness-16471/
https://www.sciencealert.com/for-over-150-years-how-general-anaesthesia-works-has-eluded-scientists-we-re-finally-getting-close
