2019 年 10 月 21 日，在西班牙巴塞罗那召开的第 27 届欧洲消化疾病周（UEG Week 2019）上，日本武田制药展示了最新的真实世界研究数据，补充了使用维多珠单抗（vedolizumab，商品名 Entyvio?）治疗中、重度活动性溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）的大量临床证据。
这是一项回顾性图表审查研究（EVOLVE）的结果，该研究分析了使用维多珠单抗和抗 TNFα 疗法中的严重不良事件和引起严重感染的可能性。
研究共收集了约 1000 名患者的临床资料，都是既往未使用过免疫抑制剂或生物制剂的中、重度活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者。患者被分为两组，一组经维多珠治疗，另一组采用抗 TNFα 治疗（使用阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗或塞妥珠单抗）。
结果显示，维多珠治疗组的严重不良反应发生率（每 100 人年）为 4.6 [3.5-6.8]，严重感染发生率为1.4 [0.8-2.5]；而使用抗 TNFα 治疗组的两项指标分别是 10.3 [9.5-14.9]和2.6 [1.7-4.3]。
维多珠治疗患者的胃肠道感染率显著低于采用抗 TNFα 疗法的患者（1.1% vs. 4.3%，p<0.01）。不管是对于 UC 还是 CD 患者，都有类似的趋势。
① 什么是真实世界研究？
真实世界研究（Real World Study）是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究。真实世界研究的数据来源非常广泛，包括电子病历（EHRs）、报销及计费数据、药品及疾病注册、通过个人设备及健康应用程序收集的数据等。
临床随机对照试验（RCT）作为最高等级的临床证据标准，需要严格控制试验条件，在可能有效的目标人群中进行标准化治疗，样本量小，随访时间短。
毫无疑问，临床试验是积累医疗产品安全性及有效性相关科学证据的有效工具，同时有助于我们理解与其治疗作用相关的生物学机制，但它毕竟有别于临床实践或家庭环境。
真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，其研究可随机或非随机，可回顾，可观察，也可前瞻。近年来，这种以临床需求为导向的真实世界研究逐渐成为科研发展的重要趋势。
EVOLVE 是真实世界研究的一种方式——从现实世界的临床实践中收集患者病历以回答研究问题。所评估的数据是在研究开始之前收集的，因此最初并非旨在用于分析目的或回答特定的研究问题。
武田的这项 EVOLVE 研究回顾了接受维多珠或抗 TNFα 治疗的中、重度活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者治疗过程。
在 2014 年 5 月至 2018 年 3 月之间，患者已开始接受维多珠单抗或抗 TNFα 治疗（阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗或塞妥珠单抗的治疗），并进行了≥6 个月的随访。
患者来自加拿大、希腊和美国的42个医疗机构，共有1,095名。他们既往都没有接受过生物疗法，其中的598例患者接受了维多珠单抗治疗（UC = 380；CD = 218），497例则接受了抗 TNFα 治疗（UC = 224；CD = 273）。
② 关于维多珠单抗
维多珠是一种经静脉滴注的肠道选择性生物制剂，它的本质是一种人源化单克隆抗体，旨在特异性拮抗 α4β7 整联蛋白，抑制整联蛋白与肠粘膜寻址细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）的结合。
MAdCAM-1 优先表达在胃肠道的血管和淋巴结上。α4β7 整联蛋白则在血液中的一类白细胞中表达，已有研究表明这些细胞在介导溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症过程中发挥重要作用。通过抑制 α4β7 整联蛋白，维多珠单抗可能会限制某些白细胞渗入肠组织的能力。
相关研究在《热心肠日报》中已有收录
Gut：阻断整合素，减少IBD病人肠道免疫细胞聚集
Gut——[17.943]
① 靶向淋巴细胞粘附的治疗方法在治疗IBD中越发流行；② 分别阻断αEβ7及α4β7，研究这两种整合素在IBD中的作用；③ CD8+及CD4+ Th9细胞上αEβ7高表达，CD8+、Th2及Th17细胞上α4β7表达；④ TCR激活及TGF-β是αEβ7的关键诱导因素，丁酸抑制αEβ7；⑤ 相比于阻断α4β7，阻断αEβ7后3小时，结肠中的CD8+及Th9细胞减少；⑥ 接受vedolizumab治疗的IBD患者CD8+ T细胞上的αEβ7表达增加。
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阻断αEβ7整合素，减少在肠道上增加炎症的免疫细胞，这会是IBD治疗的新方法么？（@蓝灿辉 | 热心肠先生）
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Blockade of αEβ7 integrin suppresses accumulation of CD8+ and Th9 lymphocytes from patients with IBD in the inflamed gut in vivo
2016-08-19, doi: 10.1136/gutjnl-2016-312439
维多珠于 2014 年被 FDA 批准上市，起初是作为抗 TNFα 疗法失效后的二线治疗手段，但是最近的证据显示该药在治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）上高歌猛进。
以下是热心肠日报收录的两项相关研究：
皮下注射维多珠单抗可用于溃疡性结肠炎的维持治疗
Gastroenterology——[19.233]
① 纳入216名中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者，随机分为静脉注射组、皮下注射组和安慰剂组，观察维多珠单抗的维持治疗作用；② 52周时3组的临床缓解率为46.2%、42.6%和14.3%， 与安慰剂组相比，皮下注射组的内镜改善更大，临床反应更持久；③ 皮下注射和静脉注射的安全性相似，注射部位反应在皮下注射组更常见；④ 皮下注射维多珠单抗是一种有效的维持性治疗方法，适用于中重度活动期UC患者，具有良好的安全性和耐受性。
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维多珠单抗可抑制肠道α4β7整合素，通常采用静脉注射的方法，用于溃疡性结肠炎的维持治疗。Gastroenterology近期发表一项临床试验结果，表明用皮下注射维多珠单抗的方法来维持治疗溃疡性结肠炎，是有效且安全的，效果与静脉注射相似。（@mildbreeze）
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Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis
2019-08-27, doi: 10.1053/j.gastro.2019.08.027
NEJM：头对头PK治疗中重度UC，维多珠单抗战胜“药王”修美乐
New England Journal of Medicine——[70.67]
① 招募769名中重度溃疡性结肠炎患者，383名接受维多珠单抗治疗，386名接受阿达木单抗治疗；② 在第52周，维多珠单抗组的临床缓解率和内镜缓解率分别为31.3%和39.7%，均高于阿达木单抗组（22.5%和27.7%）；③ 维多珠单抗组和阿达木单抗组中分别有12.6%和21.8%的患者出现无皮质类固醇临床缓解，差异不显著；④ 维多珠单抗组和阿达木单抗组暴露的校正感染率分别为23.4和34.6次/100人年，严重感染率分别为1.6和2.2次/100人年。
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New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果，近800名中重度溃疡性结肠炎患者分别接受维多珠单抗（靶向α4β7整合素）及阿达木单抗（靶向TNF-α）的治疗，为期1年的干预后，维多珠单抗在达到临床缓解及内镜缓解上的效果均显著优于阿达木单抗。（@szx）
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Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis
2019-09-26, doi: 10.1056/NEJMoa1905725
值得一提的是，由于维多珠靶向的整联蛋白在多个其它疾病中也有重要作用，使得维多珠在治疗其它疾病中也有潜在应用价值。这里提到的其它疾病，甚至还包括了艾滋病。
Cell子刊：靶向Th17细胞归巢或是治疗多发性硬化新思路
Cell Reports——[7.815]
① 在2种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白诱导、TCR MOG 2D2 Th17细胞过继转移）中，在神经症状出现前，结肠固有层中即可发现致脑炎Th17细胞的浸润；② 在过继转移EAE模型中，靶向α4β7整合素的单抗（维多珠单抗）可抑制Th17细胞的肠道归巢，并缓解EAE的严重程度；③ 机制上，髓鞘特异性Th17细胞在结肠中增殖并改变肠道菌群组成，而维多珠单抗对EAE的缓解作用不依赖于肠道菌群。
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有研究报道了多发性硬化与IBD的关联，但肠道免疫应答与神经炎症之间的关联机制尚不明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现在EAE小鼠模型中，髓鞘特异性Th17细胞的肠道浸润先于神经炎症的发生，并改变了肠道菌群组成，靶向Th17细胞的肠道归巢可缓解EAE。（@szx）
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Disrupting Myelin-Specific Th17 Cell Gut Homing Confers Protection in an Adoptive Transfer Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
2019-10-08, doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.002
Science子刊：α4β7或可作为HIV-1感染防治的潜在新靶点
Science Translational Medicine——[17.161]
① 选取6名接受抗α4β7单抗（vedolizumab）治疗的同时患有轻度IBD的HIV-1感染者、12名健康人、10名无IBD并接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者；② 在超过30周的治疗中，vedolizumab安全且无严重副作用，并显著减少了胃肠道中的B细胞亚群；③ 抗α4β7治疗显著减少了末端回肠中的CD4+ T细胞，同时显著抑制了胃肠道（尤其是末端回肠）中的淋巴聚集，后者可作为HIV-1病毒的“储存库”。
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表达α4β7的肠道归巢CD4+ T细胞是HIV-1病毒感染的早期靶点，在HIV-1感染的发病机制中起重要作用。在Science Translational Medicine上发表的一项最新研究中，选取了6名接受抗α4β7单抗（vedolizumab）治疗的HIV感染者（同时患有轻度IBD），证实了药物的安全性，并发现vedolizumab可显著减少胃肠道中的淋巴聚集，或可作为防治HIV-1感染的新策略。（@szx）
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Anti-α4β7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1-infected individuals
2018-10-03, doi: 10.1126/scitranslmed.aau4711
2019 年 6 月 20 日，国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，武田制药新型抗炎药“注射用维多珠单抗”在中国的上市申请已被受理，受理号为 JXSS1900032，预计其很快会在国内市场上市销售。
③ 关于溃疡性结肠炎和克罗恩病
溃疡性结肠炎和克罗恩病是炎性肠病（IBD）的两种最常见形式。二者都是胃肠道的慢性、交替复发、间歇缓解、炎症性疾病，通常本质上是进行式的。前者仅涉及大肠，而后者会影响从口腔到肛门整个胃肠道。
溃疡性结肠炎通常表现为腹部不适和包括血便或脓血便在内的腹泻。克罗恩病通常表现出腹痛、腹泻和体重减轻的症状。
目前，尚未完全了解二者的发病原因；但是，此类疾病的科学研究一直备受关注。
想进一步了解 IBD 和这两种疾病，热心肠日报收录了影响因子高达 59.1 的《柳叶刀》杂志的多篇文献，非常值得你仔细阅读。
Lancet：IBD在全球流行，充满挑战和机遇
Lancet——[59.102]
① 在高收入国家过去2-3世代，而在新兴工业和发展中国家仅1世代时间，克罗恩病和溃疡性结肠炎都在持续增加；② Siew Ng等人写的综述准确地捕捉到该问题的严重性及其发展过程，发病率的快速增长及危险人口基数大，意味着IBD相关的卫生负担在增加；③ 了解IBD发病率和患病率是通向全球卫生保健计划的第一步；④ 挑战亦是机遇，IBD的快速增长，在疾病诊断、治疗、医学研究、疾病预防方面带来全球挑战，亦为科学家和临床研究者指明突破的研究方向。
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这是Lancet对同期发表的IBD发病和患病率数据的评论，高水平杂志写的评论性文章，料还是很足滴，所以还是要认真看看滴。（@szx）
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Rapid changes in epidemiology of inflammatory bowel disease
2017-10-16, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32669-7
Lancet：一文读懂克罗恩病
Lancet——[59.102]
① 克罗恩病是一种胃肠道的慢性炎症疾病，发病原因是遗传易感性、环境因素、肠道菌群改变等因素的共同作用导致的先天性及适应性免疫失调；② 典型症状是年轻的患者表现出腹痛、慢性腹泻、体重减轻、疲劳；③ 评估疾病程度及并发症的预后因素，对于决定治疗方案至关重要；④ 手术等治疗方法被用于深度并持久性缓解疾病症状，同时预防并发症；⑤ 早期免疫抑制及使用生物制剂的联合治疗也是治疗克罗恩病的方案。
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Lancet出品，必属精品，一篇溃疡性结肠炎，一篇克罗恩病，强烈推荐再次阅读。（@蓝灿辉 | 热心肠先生）
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Crohn's disease
2016-11-30, doi: 10.1016/S0140-6736(16)31711-1
Lancet：一文读懂克罗恩病
Lancet——[59.102]
① 克罗恩病是一种胃肠道的慢性炎症疾病，发病原因是遗传易感性、环境因素、肠道菌群改变等因素的共同作用导致的先天性及适应性免疫失调；② 典型症状是年轻的患者表现出腹痛、慢性腹泻、体重减轻、疲劳；③ 评估疾病程度及并发症的预后因素，对于决定治疗方案至关重要；④ 手术等治疗方法被用于深度并持久性缓解疾病症状，同时预防并发症；⑤ 早期免疫抑制及使用生物制剂的联合治疗也是治疗克罗恩病的方案。
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Lancet出品，必属精品，一篇溃疡性结肠炎，一篇克罗恩病，强烈推荐再次阅读。（@蓝灿辉 | 热心肠先生）
原文信息 ▼
Crohn's disease
2016-11-30, doi: 10.1016/S0140-6736(16)31711-1
Lancet：全球范围内IBD的发病率及患病率
Lancet——[59.102]
① 1990年至2016年发表的总计147项IBD研究，其中119项研究发病率，69项研究患病率；② IBD患病率最高的地区为欧洲及北美，这两地区以及大洋洲的许多国家的患病率超过0.3%，但这些地区的发病率已呈稳定或下降趋势，③ 自1990年以来，非洲、亚洲和南美的新兴工业国家及地区的IBD发病率上升，两个典型的例子是巴西与台湾；④ 未来应研究IBD预防以及改革卫生保健系统进行治疗；⑤ 研究未纳入儿童期发病的IBD，需研究诊断时年龄和种族对发病率的影响。
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这是Lancet最新发表的权威数据，无须过多解释，专业人士应该收藏，以备作报告要用:p（@蓝灿辉 | 热心肠先生）
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Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies
2017-10-16, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0
