身高基因的意义
人的身高是生物学性状之一。一直以来，人们认为身高主要是遗传、饮食和环境因素综合决定的。但是，在人类认识了基因的作用后，开始认为基因在决定身高中占主要作用，于是在人类基因组计划完成后，开始寻找与身高相关的基因，并获得其与健康、疾病等有关的信息和知识。
寻找身高基因
世界约300个科研机构的研究人员对25万人的基因组进行研究，于2014年10月初步完成了迄今规模最大的关于人类身高的全基因组关联研究（GWAS）项目，研究成果由美国最大的人体性状遗传研究（GIANT）协会公布。
这项研究发现，对人的身高有直接和间接作用的基因区域多达400个，之前研究人员认为，与人类身高相关的基因区域可能有200多个。研究人员分析了约200万个常见基因变异，然后从这些基因中筛选出了697个与身高有关的基因（分布在424个基因区域），是当时与性状特征和疾病有关的最大数目基因。
参与这项研究的美国波士顿儿童医院博德研究院的乔尔·希尔施霍恩博士（也是GIANT协会主任）认为，根据研究结果，人类的身高几乎完全是由遗传决定的。如果说过去的研究只能解释身高的十分之一的遗传影响机制，那么现在的研究可以解释五分之一的身高遗传机制了。
早在2007年，这个研究组就在探索人类身高的遗传作用时发现了第一个常见身高基因，而2014年发表的研究结果则表明，人类80%的身高突变来自于遗传，即基因。而且，以往的大规模全基因组关联研究表明有许多基因影响了身高，这说明大多数遗传来自常见遗传突变，而不是稀有突变。但是，由于之前的研究规模不够大，难以得出明确的结论。
697个与身高有关的遗传变异都定位在与生长有关的基因中，这与预期相符，但也有一些发现出乎意料。现在证实了以前鉴定的许多基因与骨骼生长调控有关，但也发现有一些基因与儿童不明原因的骨骼异常生长综合征有关。例如，mTOR基因是众所周知的与细胞生长相关的基因，但是之前的研究并未将其与人体骨骼生长联系在一起，现在发现它有这样的作用。还有一些其他的基因参与了胶原蛋白（骨骼组成部分）和硫酸软骨素（软骨组成部分）的代谢，以及生长板中基因活性网络，生长板是指长骨末端附近的生长组织区域。与骨骼生长有关的基因都决定或影响着身高。
身高基因的纵深认识
在2014年的研究结果发表后，希尔施霍恩等人又与加拿大蒙特利尔心脏病研究所、英国伦敦大学玛丽皇后学院和埃克塞特大学等近280个研究团队合作完成了另一项更为深入的研究，研究结果于2017年2月1日在线发表在英国《自然》杂志。
这项研究的主要内容是寻找低频率发生和罕见发生变化的基因，这些基因变异直接改变蛋白功能，往往对身高具有更强大的影响。由于这些基因难以发现，它们编码的蛋白功能的变化也难以测定，因此需要大量的统计学研究人员参与。
这次研究获得了更多的人的基因，提供基因的志愿者人数达到70多万。同时，由于国际团队的通力合作，研究人员对这些庞大人群的全基因组关联研究有更深入的发现，初步表明有83种以前未发现的基因在影响人的身高，尽管这些基因的变异是不常见的，但是它们对人的身高的影响比以前发現的基因都要强烈得多。例如，这些基因中的一些可以调节2厘米以上的身高，这种量化作用是从来没有发现过的。此外，这项研究也发现了几个以前未知的与身高相关的生物学通道的基因，它们都参与骨骼生长。
这次的研究取得更深入的结果的重要原因是采用不同于2014年新的基因检测技术。2014年的研究采用的是全基因组关联研究，这种研究方法可以对大量人群的基因组进行快速扫描，以寻找和追踪一种特定性状的标志物。全基因组关联研究的优势是，善于发现常见的基因变异体，但是经测定，几乎所有鉴定出的基因变异体改变身高不到1毫米。全基因组关联研究最大的弱点是并不善于捕捉不常见的但具有更大影响的基因变异体。而且，全基因组关联研究追踪到的基因变异体往往多数位于基因的蛋白编码部分的外面，这就很难找出和确认它们影响到哪些基因。
最新的研究采用了一种称为外显子芯片（Exome Chip）的技术，这种技术可以检测人类DNA样本的外显子区的单核苷酸多态性类型。外显子芯片的优势就在于，它能检测人类基因组中不常见的但能较大改变蛋白功能的基因变异体。利用这项技术，研究人员检测到了近20万个基因变异体，它们能编码出不同的蛋白，因此可以快捷地找到哪些基因在一种特定的疾病或生物性状中发挥着重要作用。然而，这类决定和影响身高的基因变异体在之前的身高基因研究中并未被研究和评估过。
研究人员对成年人的基因进行外显子芯片的检测，开始时有46万人参与研究，随后约有25万多人参与验证前期的发现。最终，研究团队鉴定出83个不常见的与成年人身高相关的变异体，其中有51个低频率变异体（在不到5%的人中发现到），32个罕见变异体（在不到0.5%的人中发现到）。
研究人员认为，这些结果可以解释27.4%的身高遗传力，而2014年的研究结果能解释五分之一的身高遗传机制。24%的新发现的基因变异体对身高的影响超过1厘米，比常见的变异体产生的影响更大。但是，常见的基因变异体仍然控制着大部分的身高遗传力。
另外，包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4等在内的基因，以前并不知道与骨骼生长有关联性，现在研究也证明了它们的确影响身高。
身高基因不只是影响身高
身高基因并不只是决定人的身高，还与人的疾病和健康有关联，这再一次证明，每一种生物学性状都是多基因决定的；反过来，一种基因或一种类型的基因又有不止一种生物学功能，而是有多种功能。
德国糖尿病研究中心等机构的研究人员在研究中发现，高个子患心血管疾病和2型糖尿病的风险较低，但患癌和死亡风险较高。流行病学数据显示，身高每增加6.5厘米就会降低个体患心血管疾病死亡风险的6%，但却会增加4%的患癌风险。
研究人员试图通过饮食因素、基因和其他机制来解释这种相关性。研究人员认为，身高对常见特定疾病引发的死亡率有重要影响，最大的可能是通过基因机制调节身体的代谢并影响身高。研究人员推测，在不同的生长阶段机体身高的增加是机体动物蛋白富集及营养过剩的主要标志，胰岛素样生长因子1和2（IGF-1和2）系统的激活会引发机体对胰岛素活性更加敏感，随后正向影响脂质的代谢。
研究结果显示，高个子人群更容易对胰岛素敏感，而且肝脏中脂肪含量水平较低，这或许可以解释其患2型糖尿病和心血管疾病风险降低的原因，因为高个子人群机体中存在特殊保护机制可以抵御脂质代谢障碍的发生。然而，IGF-1和2系统及其他信号通道的激活或许与特定癌症发生的风险增加直接相关，尤其是乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤。
IGF-1和2系统是通过许多蛋白信号通道建立的系统，基因的调控起到很大作用。但是，其中的机理还有待于探索。因此，凡是涉及IGF-1和2系统的基因既与身高和发育有关，也与糖尿病、心血管病和癌症有关，并且是不同的关系。
英国《柳叶刀 肿瘤》杂志的一篇文章解释了身高与癌症的关联性。身高与患10种常见癌症的概率之间存在联系。以女性为例，以153厘米为界，身高每超出10厘米，患其中一种癌症的相对风险就增加16%。如果说女性一生中患乳腺癌的绝对风险是8%，那么就意味着身高（比153厘米）超出10厘米的女性患癌的风险为9.28%。
美国《新英格兰医学杂志》发表的一份研究报告称，个头越高的人患冠心病心脏疾病的风险越低。研究人员以12.8万名心脏病患者和6.5万名心脏健康的人为样本，对180种影响身高的遗传变异进行了分析和研究。在分析了超过19万人的资料后发现，身高每矮6.5厘米，心脏病发病概率就增加13.5%。一个身高1.7米的人比身高1.85米的人心脏病发病概率高31%。
身高与生殖能力的关系
目前可知，身高是多基因决定的，并且可以遗传，身高基因主要是通过影响骨骼的生长发育而影响身高。但是，研究人员现在也难以弄清多基因是如何影响身高的。
不过，最近的一项研究表明，雄性生殖细胞精子中的某种基因与身高有特殊的关系。美国弗吉利亚联邦大学的杰罗姆·斯特劳斯博士的研究团队对小鼠的研究发现，精子相关抗原17（SPAG17）基因的靶向突变会导致小鼠骨骼发育畸形，造成小鼠的后肢长度变短、胸骨出现融合性片段，同时骨骼中出现矿物质缺失。这一切情况都会造成小鼠发育异常，比正常的小鼠个头更小。
人类也有SPAG17基因，由此可以推论，精子的异常与人的身高的确有关系。如果SPAG17基因不正常，即便这样的精子可以与卵子结合而孕育后代，也会造成后代的身材矮小。
研究人员通过基因工程让小鼠缺失SPAG17基因，这样的小鼠后代很多会在出生后12天死亡，而且小鼠的胫骨和股骨会变短，同时会出现骨质畸形和骨矿化缺失的现象。如果是在人类身上出现这种情况，胫骨和股骨的变短会造成身高较低。当然，这只是初步的研究，未来，研究人员希望进行更深入的研究来阐明SPAG17基因为何会影响骨骼发育从而影响身高的，并且需要在人体细胞中研究这些情况，以确定SPAG17基因的缺失或沉默是否会造成不育以及身材矮小。
矮小基因的作用
身高固然可以由促进骨骼生长的许多基因控制，也即增高基因，但也存在控制增高的基因，从而让人类不至于疯长。例如，在2017年2月新发表的研究结果中，研究人员发现了有一个特别重要的基因，即STC2，它具有两种不同的DNA变化，这两种变化都对身高产生更大的影响。STC2编码的蛋白具有抑制人身高的作用，它是通过影响血液中的生长因子而影响身高。这也证明它就是矮小基因，如果能针对这一基因设计药物，就有可能治疗矮小症。
所以说，人的身高是不会不受限制地增长。撇开其他因素不说，生物体的平衡机制也会干预这种不受限制的身高增长，其中之一便是，让对立的基因来干预身高，但是会给人另一种补偿，即身高的人寿命较短，较矮的人则寿命较长。
夏威夷大学约翰·伯恩斯医学院的布拉德利·威尔科克斯教授的研究团队于2009年发表了一项研究结果，他们研究了8000多名日本裔美国人近50年的健康信息，研究人员发现，拥有FOXO3基因的人寿命较长，而该基因的功能是在早期发育阶段控制人长高，因而使得拥有这一基因的人身材矮小。但是，祸兮福所倚，拥有这种基因会让人寿命更长。
威尔科克斯的研究对象出生于1900～1919年，大约1200人的寿命超过90岁甚至100岁，将近250人当时尚健在。研究人员把研究对象分成两组，一组身高为1.56米及以下，另一组为1.62米及以上。結果发现，1.56米及以下组的研究对象最长寿。研究对象的身高范围从1.52米到1.83米，结果是，个头越高，寿命越短。
这意味着，FOXO3基因尽管让人较矮，但是却以让人长寿来弥补身高的不足，西方损失东方补。拥有这种基因的矮个子，尤其是男性血液胰岛素水平较低，使得他们患癌症概率也降低，从而延长了寿命。
这种基因让人长寿的秘密也在于基因的变异。威尔科克斯等人发现，长寿男性的FOXO3基因上的一个位置特别突出。在组成DNA的4种碱基（A、T、C、G）中，大多数研究对象在FOXO3基因位置上拥有的是胸腺嘧啶（T）。鸟嘌呤（G）取代了胸腺嘧啶（T）的受试者在当初健康检查的时候健康状况更好。但是，在20年后，在到达98岁平均年龄的男性组中鸟嘌呤（G）出现的频率更高。研究人员在这些老年人中的许多人身上发现了有两个G（GG）的等位基因，因此推论这可能是这些人长寿的生物学原因。
这个研究结果也得到德国基尔大学医学院的“老龄健康研究组”课题领导人阿尔穆特·内贝尔教授等人的研究结果的支持。该研究组搜集了388位德国百岁老人和731名年轻人的DNA样本并进行对照研究。结果显示，FOXO3A长寿基因在百岁老人体内更普遍存在。在法国百岁老人DNA抽样调查中也获得同样结论。
因此，身高基因决定人的身高其实是正反两方面的，有了增高基因，就会有矮小基因。而且矮小基因在让人显得不是那么高大的同时，会给予矮个子以补偿，最大的补偿就是让矮个子长寿。这种生物作用带有明显的自然平衡机制，因此，人类不可能毫无节制地越长越高。
当然，影响和决定人的身高并非完全是基因在起作用，还有饮食和环境的作用，例如荷兰人身高在100年中突飞猛进也是基于他们奶制品食用得多。所以，不应把基因的作用绝对化和唯一化。
作者：李芸芸
来源：《百科知识》
