从最初众所周知的常用抗疟药，到颇有希望的抗新冠病毒明星药物，在疫情期间，羟氯喹的临床研究经历了总统带货、数据造假、临床试验中止又重新开始……等等揪心的波折。这些波折，多少与数据有关，多少与科学以外的东西有关？
2020年6月4日， 《柳叶刀》前不久发表的针对羟氯喹的重磅研究论文被撤稿，理由是无法提供原始病例数据。各大媒体惊曝数据提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌伪造数据。而WHO的羟氯喹临床试验在五月末被叫停，又在一周后重启，羟氯喹再次被推上风口浪尖。
2020年羟氯喹临床研究大事件
老药新用：羟氯喹（HCQ）重放异彩
目前众多进行临床实验的明星药物中，很大一部分是在研的创新型药物，例如大名鼎鼎的瑞德西韦。而羟氯喹（hydroxychloroquine， HCQ）并非是未上市的新药，相反，它的历史十分悠久。氯喹是早期用于抗疟的传统药物，羟氯喹是其改良版本。它在氯喹结构的基础上，使用羟乙基替代了一个乙基，其治疗效果与氯喹类似，但毒副作用却显著减少。
图1 氯喹与羟氯喹的分子结构
1955 年，美国批准了羟氯喹的医疗用途[1]，将其列入世界卫生组织的基本药物清单。羟氯喹成为医疗体系中最安全、最有效的药物，2007至2017 年间，它一直稳居美国最常用处方药排名前200，年均处方量超过 500 万张[2]。
虽说羟氯喹属于抗疟疾药，但它同时也可以治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病，近年来，随着人们对其作用机制的了解愈发深入，越来越多的文献报道羟氯喹有新的治疗用途：它可以抗炎，是系统性血管炎的潜在药物[3]；与传统抗肿瘤药物联用，能增加肿瘤细胞对多种药物的敏感性[4]。
羟氯喹的抗病毒潜力也不是近期才发现的。早在新冠疫情暴发之前，科研人员就已经发现了氯喹系药物潜在的抗病毒性质。在体外实验中，羟氯喹被发现可以有效抑制HIV活性[5]，因此2012年就已经有科研人员测试过羟氯喹治疗HIV病人的潜力[6]。
扑朔迷离的新冠之旅
? 早期小型临床试验带来振奋人心的结果
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864
新冠疫情暴发之后，羟氯喹最早在中国的一些小型临床实验中表现出效果。2020年2月18日，澎湃新闻发表了一篇题为《武大人民医院小范围临床试验：羟氯喹治疗新冠肺炎有短期疗效》的报道。报道称，武大人民医院皮肤科经治的80例系统性红斑狼疮患者无一感染新冠，考虑可能是羟氯喹的效果，因此研究组开展了羟氯喹治疗新冠病毒肺炎患者的临床试验。报道指出，截至2月17日，该院“羟氯喹+基础治疗组 (阿奇霉素) ”入组20例新冠肺炎患者，使用羟氯喹治疗后，患者在1～2天临床症状明显好转。然而，这项研究的病例较少，并不能确证羟氯喹的治疗作用，不过这让大家对羟氯喹的后续研究充满了期待。
3月18日，WHO宣布开展多项大型国际合作的临床试验，名为“团结”，旨在寻找有效治疗Covid-2019的方法。其中也包括对羟氯喹的临床研究。[7]
图2 法国研究人员的结果发表于《国际抗菌杂志》
随后，法国研究人员也开展了人数规模相似的临床实验，42名符合标准的患者被纳入实验，其中26名作为实验组使用羟氯喹治疗，16名作为对照组。结果表明，与对照组相比，实验组病人的病毒载量显著减少（图3）。这表明羟氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染，特别是与抗生素阿奇霉素（azithromycin）联用时，效果更好。这一结果于3月20日发表于《国际抗菌杂志》（International Journal of Antimicrobial Agents）[8]。虽然研究结果振奋人心，但试验规模实在是太小，并不足以证明羟氯喹对大众的有效性。
图3 法国的小型临床实验表明羟氯喹的治疗效果
? 特朗普成为带货之王
法国的这篇论文上线之后，3 月 21 日，美国总统特朗普在推特发文，推荐使用“羟氯喹+阿奇霉素”疗法，认为它可以有效抑制新冠病毒，他甚至将羟氯喹冠名为“来自上帝的礼物”。特朗普在推文中表示这是FDA的建议，但当晚就遭到FDA 的官方否认，FDA表示，对此应持谨慎态度。
在特朗普不遗余力的宣传下，美国市场上的羟氯喹被抢购一空，其他国家的羟氯喹也迅速告急。尽管在此期间，医学界对羟氯喹的实验研究从未停止，也不乏负面结果显示羟氯喹不仅没有预防作用，甚至会带来致命的副作用。
总统带货的后果是民众的盲目跟风。美国亚利桑那州凤凰城的一对60多岁的夫妻，听闻Trump在3月21日新闻发布会上说羟基氯喹对新冠肺炎 (COVID-19) 很有效，于是决定吃一些来预防感染。但是他们吃的不是药物本身，而是通常用于清洁鱼缸的添加剂，这个添加剂含有的是氯喹的另一种化学形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以后30分钟，这对夫妻就感到很不舒服，送医后丈夫死亡，妻子病危。（见《新药研发专家的抗疫日记：愿临床数据不再引发悲剧 | 117三人行》）
在临床证据不足的情况下，特朗普力推羟氯喹引发了汹涌的舆论。虽然此后有研究结果表明羟氯喹在防治Covid-19方面的作用是“阴性”（negative）的，但特朗普并未放弃他的带货行径。5月18日，特朗普向大众透露，因为白宫的工作人员感染了新冠病毒，在医生的建议下，自己已经定期服用羟氯喹以及锌补充剂预防新型冠状病毒（图5）。
图5 白宫备忘：特朗普与白宫工作人员定期服用羟氯喹以及锌补充剂预防新型冠状病毒
? 两大顶刊发布：羟氯喹“无效”，甚至危险
2020年5月1日，NEJM（《新英格兰医学杂志》）在线发表了一项重要的回顾性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”（图4），这项研究并不是一个专门针对羟氯喹随机双盲的临床实验，而是通过回顾在之前的治疗过程中感染新冠病毒的患者，计算羟氯喹的使用与病人气管插管及病死率的关系，以此来评估羟氯喹治疗COVID-19的临床疗效。这项回顾性研究包括1376名COVID-19患者，应用Cox回归分析。
研究发现，应用羟氯喹并不增加或降低患者最终的插管率和病死率，从侧面说明了羟氯喹并无明确临床疗效[9]。很可惜的是，该研究并不是患者随机分组的严格双盲实验，测试组和对照组之间的最大的区别只是是否服用羟氯喹，而患者之间可能存在许多差异都会影响疗效，却未被纳入研究。因此，这项回顾性研究的结论还需要进一步随机双盲试验来验证。
图4 .NEJM发表的回顾性研究
NEJM发表的回顾性研究结果给人们的希望泼上了一瓢冷水，但更糟的还在后头：5月22日，《柳叶刀》发表了一篇引起轰动的研究[10]，发现羟氯喹可能与Covid-19患者的较高死亡率和心脏疾病发生率增加有关（图6）。这项研究分析了近96,000例Covid-19患者数据，这些患者仅接受了羟氯喹治疗，或仅接受了羟氯喹+抗生素联用治疗。分析表明，无论是单独使用羟氯喹，还是与大环内酯类抗生素一起使用，患者的病死率都较高，而且心律失常的发生频率增加。
《柳叶刀》这篇“羟氯喹可能加剧新冠患者病亡风险”的文章引起了全球关注。出于对羟氯喹不良结果的担忧，5月25日，WHO宣布暂停羟氯喹作为潜在治疗新型冠状病毒的临床试验。“团结”试验的执行小组决定在试验中暂停使用羟氯喹类药物，同时对安全数据进行审查。
图6 柳叶刀发表的大型同行评议研究
? 反转：大型研究数据被曝作假
《柳叶刀》 发表的研究引发了科学界的诸多争议，其数据来源也备受质疑。面对第三方独立审核，因无法提供原始病例数据，2020年6月4日，这篇文章的3名作者（作者共4人）要求撤回他们的研究（图6）。
据英国《卫报》的调查，这项研究所采用的96,000例Covid-19患者数据均来源于一家名不见经传的健康数据分析公司Surgiphere，而该公司总裁Sapan Desai正是论文的署名作者之——那位唯一没有要求撤稿的作者。Surgiphere公司号称运行着世界上最大和最快的医院数据库，而卫报的调查却表明这家公司的正式员工几乎没有科研背景，其中一个员工是科幻作家，另一个是成人模特，总裁Sapan Desai还卷入了三项医疗事故诉讼[11]。
就在《柳叶刀》这篇论文上线的几天后，《澳大利亚卫报》就挖出了文中关于澳大利亚数据的明显错误。论文称，研究人员从来自Surgisphere数据库的5家澳大利亚医院采集了数据，截止至4月21日，共采集了600名澳大利亚Covid-19患者和73名澳大利亚死者。而来自约翰·霍普金斯大学的数据显示，截止到那一天，澳大利亚仅记录了67例Covid-19死亡，直到4月23日，这个数字才上升到73。
Desai解释说，Surgisphere库中的澳大利亚数据意外囊括了一家亚洲医院，导致了错误病例数字的出现。继《澳大利亚卫报》的报道之后，《柳叶刀》发表了与澳大利亚调查结果相关的一小段撤稿，这是迄今为止对这项研究的唯一修正。
此后，《卫报》联系了墨尔本的5家医院和悉尼的2家医院——没有这些医院的合作，Surgisphere数据库中的澳大利亚数据就达不到那么多。然而，这7家医院都否认与Surgisphere公司的数据库有任何关联，并表示他们从未听说过Surgisphere。Desai对此没有做出回应。
WHO宣布将重新启动羟氯喹全球试验
6月3日，世界卫生组织总干事谭德塞表示，在评估目前收集的羟氯喹试验病亡率数据后，“团结试验” 数据安全和监控委员会建议：无需修改试验方案，继续进行羟氯喹的治疗试验。此前，其数据安全监测委员会发现，服用羟氯喹的新冠患者死亡风险并没有增加。
牛津大学纳菲尔德医学院（Nuffield Department of Medicine, University of Oxford）新兴传染病和全球卫生教授Peter Horby说：“（我们）应当认真反思在新冠流行期间，编辑和同行审查的质量是否能保证。科学出版首先必须是严谨和诚实的。紧急情况比以往任何时候都更需要这些价值观。"
? 新研究揭示羟氯喹没有预防感染的效果
同样也是6月3日， NEJM发表了一项最新研究，表明羟氯喹没有暴露后预防新冠感染的作用[12]。
图7. NEJM发布的最新研究
这是在美国和加拿大部分地区进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，志愿者网上报名，接受在线跟踪调查，最终选取的参与者都曾有暴露于新冠病毒环境的经历。对参与者随机分配服用安慰剂或羟氯喹，连续追踪14天，并通过实验室测试确认参与者最终是否感染Covid-19，以此来验证羟氯喹是否有预防感染的作用。
该研究共有821名参与者， 其中87.6%的参与者 (719人) 曾有与Covid-19确诊患者高风险接触史。追踪结果表明，羟氯喹与安慰剂两组的患者最终的确诊率没有显著差异，羟基氯喹的副作用比安慰剂更常见 (40.1%比16.8%) ，但没有严重的不良反应报告。结果表明，高风险或中度风险暴露后4天内开始使用高剂量的羟氯喹并不能预防与Covid-19相关的疾病。
图8 实验组与对照组的结果高剂量的羟氯喹并不能预防与Covid-19相关的疾病
回归科学，保持质疑
Surgisphere公司涉嫌伪造数据的黑料曝出后，科学界一片哗然。美国BOHEMIA项目的首席科学官、伊维菌素研究者卡洛斯·查库尔博士（Dr. Carlos Chaccour）在接受《卫报》采访时说[13]：
“围绕着羟氯喹出现了政治上的严重两极分化，决策中掺杂着过多的政治因素。有些人捍卫羟氯喹，因为他们拥护特朗普；有些人讨厌特朗普，所以他们抵制羟氯喹。但羟氯喹的研究应该只和数据有关，和观点无关，和政治更无关。这个世界疯了。”
This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.
by Dr. Carlos Chaccour
人类与新冠病毒仍然在进行持久的斗争。从现有研究来看，羟氯喹无论是作为预防药物还是治疗药物，其有效性与安全性都需要进一步考察。除了上文提到的接触病毒后用羟氯喹预防感染的试验，还有更多其他随机双盲试验正在进行中，或者已经在数据分析中，来看羟氯喹对Covid-19究竟能起到什么样的作用。
目前，新冠相关的科学研究和报道层出不穷，从这次的数据造假和撤稿事件里，我们或许可以得到更多启发：越是在紧要关头，越是要强调科学的严谨性，科学的发展会影响政策的改变甚至于影响到患者的生命。我们要警惕，不能对权威杂志的结论盲从，而忽视科学本来就需要思考与质疑的态度。仍然还有设计良好的临床试验正在检验羟氯喹治疗COVID-19的相关效果，事情会怎样发展，让我们拭目以待。
在缺乏足够证据的情况下，贸然夸大羟氯喹的效果可能会带来灾难性的后果。然而，没有根据地夸大其副作用，也会在疫情危急时刻延误用药，白白牺牲许多人的生命。越是在急需药物的紧要关头，越是要强调科学的严谨，摒弃主观的立场，尊重数据，保持质疑，不盲从权威的杂志和结论。如果将科学与政治立场挂钩——不管是有意，还是无意——就仿佛带着有色眼镜去检验实验结果，这样的科研只会背离真理和研究者的初心。
让科学的归科学，政治的归政治。
参考文献
[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html
[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate
[3] Casian A, Shirish R Sangle, D'Cruz D P. New use for an old treatment: Hydroxychloroquine as a potential treatment for systemic vasculitis[J]. Autoimmunity Reviews, 2018, 17(7)
[4] Verbaanderd C , Maes H , Schaaf M B , et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.
[5] Chiang, G et al. “Inhibition of HIV-1 replication by hydroxychloroquine: mechanism of action and comparison with zidovudine.” Clinical therapeutics vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4
[6] Paton, Nicholas I et al. “Effects of hydroxychloroquine on immune activation and disease progression among HIV-infected patients not receiving antiretroviral therapy: a randomized controlled trial.” JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936
[7] https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410
[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext
[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8
撰文 |姬智
