肥胖是一个全球性的公共卫生问题，减肥产品有着巨大的市场需求。曾经在市场上火爆的芬芬（Fen-phen）、Meridia 之类的减肥药因其对人体有严重的副作用，黯然退出市场，并且让人们对减肥药心有余悸。
近几年，几种作用于大脑的减肥药陆续获批上市。通过调控大脑进而控制食欲的新一代减肥药能够给患者带来福音吗？
今天我们为读者编译了一篇刊载于加拿大 National Post 的科普文章，探讨减肥药发展史以及研究者对新一代减肥药的看法。
本文仅代表原作者个人观点，不意味着我们完全支持相关观点。
新一代减肥药最终能给患者带来福音吗?
Can a new generation of weight-loss drugs finally help patients win at the losing game?
作者 |Sharon Kirkey
翻译 |徐娟
审校 |Susan
Design Cells （图片：Getty Images）
1992年，美国罗切斯特大学药理学家 Michael Weintraub 在 Clin Pharmacol Ther （《临床药理学疗法》）杂志上发表的一项研究表明，利用芬氟拉明-芬特明（ fenfluramine-plus-phentermine）这一药物组合治疗肥胖，似乎可以达到前所未有的减肥效果1。到第 34 周，121 位志愿者平均减重 30 磅。更为重要的是，他们认为这种减肥疗法不仅比安慰剂更有效，而且还没有那么“麻烦”。
这项小小的研究掀起了被称之为“芬芬（fen-phen）”减肥药的热潮。医生开始给患者开具这种药物鸡尾酒处方用于减肥，这意味着这些药物被用在批准适应症以外的用途。尽管这一药物组合并未得到美国 FDA 批准，但短短几年之内，已有六百万美国人使用过这种处方。
但事实上，关于 “芬芬”，有件事的确是非常 “麻烦”。1997 年 NEJM（《新英格兰医学期刊》）上发表的一篇研究报告首先指出了这一点，研究发现“芬芬”可能导致 24 名没有心脏病史的女性出现严重的心脏瓣膜问题，其中8名还出现了肺动脉高压2。
三年后的 2010 年，市场上一款畅销减肥药 Meridia（成分是西布曲明）因存在引起心脏病发作、卒中和心血管死亡的风险，因而被生产商雅培主动召回。
然而目前制药行业又在酝酿新一代减肥药，并且最近几年已有几家药企的减肥药获批，未来可能还会有更多。
市场需求当然是存在的。据世界卫生组织的调查报告显示，从 1975 年到 2016 年，全球肥胖症患病率几乎增加了两倍。2016 年，超过 19 亿 18 岁及以上的成年人超重，其中超过 6 亿 5 千万的成年人患有肥胖症。
虽然还不明确造成这种现状的具体原因何在，遗传因素？超加工食品？肠道菌群？童年糖摄入过量？应该是各种综合因素。但确定的一点是，体重一旦增加就很难减下去，甚至连维持体重都很难。
减肥手术是治疗肥胖症最成功的方法，从效果上似乎没有其它方法可与之媲美。但是，许多人要么不符合手术条件，要么不愿意选择手术治疗，毕竟手术不是完全没有风险的。即使是那些选择手术的人，也可能面临长达 8 年的等待期。
显而易见，新一代减肥药物的市场吸引力有多大！问题是，过去的那些减肥药带来的问题是否可以解决了？
一些专家对新一代减肥药持乐观态度，加拿大麦克马斯特大学内科专家 Sean Wharton 博士就是其中的一个。他说：“这次，我们对肥胖症的生物学和病理生理学机制了解的更多了。”
2010 年之前，比较流行的论调是认为减肥的有效方法是通过刺激让人们燃烧更多的卡路里。Wharton 博士说：“那时候每个人都认为，只要我们能找到一种可以提高新陈代谢率的药物，那就可行。”
然而，当你用类似芬芬减肥药这样的化学方法来刺激新陈代谢时，身体的其它进程也会受到刺激驱动，你体内的一切进程都开始加速，包括心率，这会引起很多问题。
Wharton 博士也是加拿大安大略省沃顿体重与糖尿病管理诊所的负责人，他已经获邀参加了多家制药公司的顾问委员会会议。
加拿大多伦多西奈山医院的 David Macklin 博士也是对新一代减肥药抱有信心的人，他是所在医院的高风险/特殊妊娠 BMI 体重管理项目的医务主任。他认为，每个治疗领域都会经历 20 或 30 年的无成果期，什么都不奏效，或者没有安全性。“但是现在我们正从这种境地走出来，我们拥有有效且安全的药物，这些药物已经在很大程度上改变着人们减肥和保持身材的能力。”
市场上最早的减肥药是加拿大卫生部 1999 年批准的，叫做赛尼可（成分是奥利司他），它可以阻止饮食中大约 1/3 的脂肪被肠道吸收，这些未被吸收的脂肪会通过粪便排出。当然这会导致令人不舒服的副作用，如脂肪泄和油性大便。
2014 年，武田制药获 FDA 批准在美国推出了一款名为 Contrave 的减肥药物，这款减肥药由两种药物成分组合而成，包含低剂量的纳曲酮（用于治疗酒精依赖和阿片类药物依赖），以及抗抑郁药安非他酮。这种组合药物的减肥机制是通过作用于大脑的两个不同区域，从而减少饥饿感和降低食欲。
丹麦制药巨头诺和诺德公司生产的 Saxenda 也在 2014 年获得美国 FDA 批准，这是一种每日注射的药物，也是通过作用于脑部达到减肥的效果。
Saxenda（利拉鲁肽注射液）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。GPL-1 是摄入葡萄糖或脂肪时人体自然分泌的一种激素，这种成分最早被用来治疗 2 型糖尿病，它可以减缓胃排空并调节胰岛素的分泌。但在针对 2 型糖尿病患者进行临床试验时发现，很多患者体重减轻了。
GLP-1 通过与下丘脑的受体结合来起作用，下丘脑是大脑皮层下调节内脏活动的高级中枢，它可以调节心率、呼吸，以及我们的食欲。这种激素通过下丘脑来影响胃和胰腺，以增加饱腹感。今年 3 月发表在《国际肥胖杂志》上的一项研究表明，利拉鲁肽与强化行为疗法相结合会降低食欲和对食物的关注3。
Wharton 博士 2017 年在 Diabetes Metab Syndr Obes 杂志上发表了一篇关于加拿大减肥药物发展的综述。文章指出，在加拿大，有两种药物被批准作为减肥辅助药物：奥利司他和利拉鲁肽，早期的“奥利司他”是阻止对已摄入食物的吸收，而作用于神经调节的“利拉鲁肽”则是在进食前降低患者的食欲，阻止患者摄入过多热量4。
诺和诺德公司现在正在为肥胖症患者开发另一种 GLP-1 类似物 semaglutide（索马鲁肽，该药物成分已在 2017 年以 Ozempic 为产品名获美国 FDA 批准用于糖尿病患者的血糖控制），不像 Saxenda 需要每天注射，这种新药每周只需注射一次，但效果几乎是 Saxenda 的两倍。
由诺和诺德公司资助的一项研究于去年 8 月在《柳叶刀》上发表，Wharton 博士是这项研究的第一作者。该研究将 957 名肥胖者随机分为三组， semaglutide 组、Saxenda 组、安慰剂组，52 周后，semaglutide 组平均减重 14%，比 Saxenda 组的 8%减掉了更多的体重5。
另外，也发现了 semaglutide 的一些副作用，包括恶心、便秘和腹泻。之前的 GLP-1 也发现对有胰腺炎病史的患者不安全。
Wharton 博士承认说：“为了达到完全的安全效果，你可能需要数年坚持使用该药物。但至少，我们的研究表明，人们坚持使用药物的时间更长了，因为一周注射一次是可以忍受的，而且有效。”
仅靠药物是无法解决超重或肥胖问题的，在加拿大，成年人中肥胖或超重的比例已达 2/3，目前所有减肥药物都需要配合低热量饮食和运动来使用，药物的费用也可能高得令人望而却步，有些甚至达到每年 4000 美元以上，且没有一项被纳入省级公共药品福利计划。
在美国，指南建议仅对 BMI≥30、或 BMI 在 27 以上且至少患有一种与体重相关疾病的患者进行药物治疗。
但生活方式的改变对肥胖率的影响也很有限，几乎每一项研究都表明，通过强制行为疗法，通常只能减掉最初体重的 3%-10%（Wharton 等人甚至表示，这个数字也被夸大了，实际仅有 3%-5%）。不过，即使是仅仅 5%的减重也足以改善与体重相关的健康问题，如糖尿病前期和高血压。
然而，据《Lancet Diabetes Endocrinol》杂志 2018 年发表的一篇文章，大多数人在减肥一年后会增加一定的体重6。这并不是因为缺乏意志力，该文章作者美国科罗拉多大学的 Daniel Bessesen 博士和比利时安特卫普大学的 Luc Van Gaal 博士指出，无论饮食如何，一旦体重减轻，身体就会减少休息时消耗的能量，并且胰岛素敏感性会发生变化，使机体更有利于脂肪储存。而且研究表明，这些变化可能是永久性的。
Bessesen 和 Gaal 在文章中说，“减肥药并非对所有人都有效，即使那些受益的人如果想要持续保持体重的话，必须坚持服用这些药物。所有关于减肥药物的研究都表明，停药后体重会逐渐增加，达到仅改变生活方式就能达到的水平。”
《肥胖》杂志主编、路易斯安那州立大学彭宁顿生物医学研究中心临床科学执行副主任 Eric Ravussin 博士说，到目前为止，还没有针对肥胖的万能药，没有什么改变游戏规则的东西出现。
我们仍然不完全了解导致减肥变得如此困难的潜在机制。25 年前抑制食欲的瘦素被发现时，科学家们以为他们找到了治疗肥胖症的灵药——直到他们发现许多肥胖症患者其实是对瘦素有抵抗，而不是缺乏瘦素。
尽管如此，Ravussin 博士还是认为药物治疗是增强减肥几率的一种方式。他对作用于大脑的 GLP-1 和其它正在开发的多肽类药物印象尤其深刻。他说：“无论如何，肥胖对身体机能、心理健康和新陈代谢健康都是有危害的。虽然早期的减肥药有点像火车失事，但是药物对控制肥胖还是非常重要的。”
“随着人们逐渐对注射（肽）的接受，新一代减肥药将获得更大的成功，并且有更少的副作用。”他说。
参考文献：
1.doi: 10.1038/clpt.1992.76
2.doi: 10.1056/NEJM 199708283370901
3.doi: 10.1038/s 41366-019-0348-6
4.doi: 10.2147/DMSO.S141571
5.doi: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2
6.doi: 10.1016/S2213-8587(17)30236-X
（文章来源：www.nationalpost.com）
