2019 年 12 月 12 日，Kaleido Biosciences 公司（Nasdaq:KLDO）宣布完成其候选药物 KB174 针对肝性脑病（HE）的概念验证临床研究，并获得超出预期目标的积极结果。KB174 研究结果公布当日，该公司低迷的股价上涨 11%。
Kaleido 是一家临床阶段的医疗公司，致力于以化学驱动的方法通过微生物组代谢疗法（Microbiome Metabolic Therapy，以下简称 MMT）来治疗疾病和改善人类健康。
① KB179 的临床数据超出预期
在刚刚完成的研究中，使用15N 标记的示踪剂对失代偿性肝硬化患者进行了追踪。与基线相比，KB174 治疗可使尿液中 15N 排出减少 26%，且耐受性良好。
该公司首席医疗官 Katharine Knobil 说：“这是我们对肝病患者的第一次研究结果，我们的预期目标是尿液中的标记物 15N 的排出减少 15~20%，实际数据远超我们预期。这些数据进一步验证了我们的平台，并与我们在健康受试者和患者中对 MMTs 平台的其它临床研究相一致，这些研究表明 MMTs 对相同的氨代谢标记物有类似的影响。”
KB174 是 Kaleido 针对肝性脑病（HE）的主要候选产品，该公司还有另一个针对 HE 的候选产品 KB195 同步在进行验证性临床研究，KB195 同时也在针对尿素循环代谢障碍（UCD）进行研究并已进入二期临床阶段。
在之前的体外实验中，KB174 被证明具有降低氨的产生和多重耐药（MDR）病原体的功能。它可以调节肠道菌群的构成和代谢产物，而肠道菌群在氨的产生中起着重要的作用，氨是包括 HE 在内的几种疾病的发病机制核心。HE 包括一系列可逆的神经和精神异常，通常见于肝病患者，而且是所有类型肝硬化的常见并发症。
40 名成年肝病患者参与了这项随机双盲对照试验。患者随机接受 KB174 或麦芽糖糊精（对照组），口服（每日两次滴定至 36g）28 天。通过 lactose-15N-ureide 示踪剂来评估治疗前后肠道中的氮代谢，尿液中 15N 示踪剂的减少被认为是肠道菌群代谢物中氨减少的标志。试验对患者的安全性和耐受度也进行了跟踪。
29 名符合肝硬化阈值的可评估患者纳入了 15N 跟踪分析。与基线相比，KB174 治疗的患者尿 15N 排出的中位数减少了 26%，而接受麦芽糖糊精治疗的患者尿 15N 排出的中位数减少了 3% (n=15)。KB174 的耐受性良好，未观察到临床显著或严重的治疗相关不良事件。该公司在未来的医学会议上还会提供更多的临床研究数据。
该公司还宣布完成了一项针对 48 名健康受试者的 KB174 剂量研究。结果与肝硬化患者的研究一致，KB174 耐受良好，没有临床显著或严重的治疗相关不良事件。由于临床操作上的问题，48 名受试者中只有 15 名记录了计算15N 排出所需的尿量，但在这些受试者中观察到剂量反应的趋势，在较高剂量时观察到尿15N 排出有更大的减少。
根据美国 FDA 的反馈, 如果该公司选择提交 KB174 的试验性新药申请（IND），则可以直接进入临床三期的关键试验。而 Kaleido 预计将在 2020 年下半年开始对 KB174 进行下一次研究，评估 HE 患者的临床疗效重点，之后可能会提交 IND 申请。
② 肠道菌群干预疗法
我们已经知道，肠道菌群与疾病和健康关系密切。越来越多的研究表明，肠道菌群可通过自身成分、代谢物和衍生物，以及致病共生菌移位等机制，参与调控宿主的代谢、免疫、内分泌、神经等多方面的局部和全身性生理过程，从而影响多种疾病的发生风险。
目前不少研究机构和生物医疗公司正在积极探索菌群干预疗法。一些临床阶段的医疗公司尝试通过“添加”或“消除”某些细菌的策略来验证候选方案的治疗效果。
所不同的是，Kaleido 是采用化学驱动策略来改变肠道菌群这个“微生物器官”的功能，该公司把这种策略叫做微生物组代谢疗法（MMT），还对 MMT 进行了商标注册，并建立了一个 MMT 候选产品开发平台。
我们在《这家公司与 Jeffrey Gordon 合作，啥来头？做什么的？》这篇文章中介绍过，Kaleido 的 MMT 候选产品通常是口服的聚糖，这类聚糖是肠道菌群的食物。通过食物导向性调节，能够促进这个器官更好地发挥功能，从而治疗一些现今临床上难以治愈的疾病。
Kaleido 首席科学官 Johan van Hylckama Vlieg 博士（以下简称JHV）在候选产品 KB174 发布临床数据的当天（2019 年 12 月 12 日），接受了科学作者 Molly Campbell 女士（以下简称 MC，来自 Technology Networks）的采访，详细介绍了关于 MMT 的发展，以及 Kaleido 如何推进针对多种适应症的 MMT 管线。下面是详细的采访内容。
③ Kaleido 首席科学官谈 MMT
MC：为什么利用微生物群来治疗疾病和改善人类健康很重要？近年来在这方面取得了哪些令人兴奋的突破？
JHV：微生物群可能是生命科学领域中最令人兴奋的领域之一。听起来像夸大其词，但这是真的，在过去的 10~15 年里，我们已经看到微生物科学的蓬勃发展。而我们现在已经知道，这些生活在我们体内和体表的微生物一直伴随着我们的成长过程，并与我们的健康和疾病密切相关。
得益于测序技术和强大的生物信息学工具，我们能够系统地了解肠道菌群在不同健康和疾病状态下的构成和活动。
现在我们知道，在某些疾病的状态下，如大脑相关疾病或癌症，你的肠道菌群会发生一些特定变化。这种变化不仅是受疾病的影响，在很多情况下，它也是疾病发生的原因之一，这使得肠道菌群成为干预的目标。
粪菌移植（FMT）对某些特定疾病的治疗效果更是引发了一系列关于如何调节和改变肠道菌群的新思路。
Kaleido 采用了一种非常独特的方式，通过改变肠道菌群的食物供应来改变肠道的环境，而环境的变化可以改变菌群的构成，进而改变疾病通路。
MC：请您介绍一下 Kaleido 公司的微生物组代谢疗法（MMT）。
JHV：目前在通过菌群干预治疗疾病的策略方面，大多数努力都是为了识别患者体内缺失的微生物，找到它们并进行分离，然后再将它们作为单个菌株或多个菌株的组合，有时甚至是整个菌群（FMT）送回到患者体内。
虽然我认为这种策略一定能找到一些有治疗潜力的方案，但我们也看到，在实践中真正改变你的肠道菌群并不是那么容易。我们认为肠道菌群的形成和变化总是有原因的，我们真正要做的是找出根本原因。我们选择的策略是使用聚糖来改变肠道环境，从而调节菌群构成。这听起来有点抽象，但实际上非常直观。
我们知道，聚糖是肠道菌群的主要食物来源。我们在这个特定的概念上更进一步，我们尝试改变天然多糖的连接方式，通过不同合成方式来控制聚糖的分支结构和长度。这使我们有可能合成并利用多种不同的结构，这些不同的结构有利于促进肠道菌群中各种特定的细菌亚群的生长。
这种治疗方法有两个明显优势：首先这些聚合物与天然多糖非常相似，很容易拿到监管机构 GRAS 认证（公认安全），但仍然是我们自己独一无二的合成物；另一个优势是，因为这些聚合物是 GRAS 认证的，会非常有利于我们快速开展人体实验，这就解决了制药行业的一个主要问题。
所以我们可以真正加快试验阶段，从试管到人体验证过程很短，然后很快进入临床阶段。
MC：您能告诉我们更多关于 MMTs 在人体临床试验中的进展吗？
JHV：我们把首攻项目锁定在生物学相对容易理解的领域。因为我们所做的事情很新，必须确保第一个项目有高成功率，因此，我们把重点放在两个在临床上进展最快的特定领域。
第一个领域是减少肠道内氨的产生，氨是通过由细菌驱动的多种机制产生的。
我们通过将粪便菌群样本在实验室环境下暴露在 MMTs 库(聚糖库)中，确定出一些能够显著降低粪便样本中氨的产生的聚合物。我们首先选择了其中的两种，并针对两种特定适应症进行临床研究。
适应症之一是尿素循环障碍（UCD），这是一种遗传疾病，患者不能正常地将血液中的氨合成尿素。我们针对 UCD 的特殊聚合物现在正处于二期临床试验阶段。
我们选择的另一种适应症是肝性脑病（HE），这是一种无法从血液中清除氨的肝功能障碍。我们可以看到今天发布的最新数据，这个适应症的候选产品我们刚刚完成临床概念验证。
我们确定的第二个领域非常有趣，是针对一个全球都面临的主要健康问题，就是致病菌的多重耐药性。
我们把含有致病菌的菌群暴露在我们的一些 MMT 聚合物中，会发现这些聚合物对有益菌比较友好，而致病菌不能把 MMTs 作为生长基质，那么我们就通过让病原体接触这些聚合物来战胜它们。我们在实验室环境系统中选择了一种先导 MMT，目前正在进行临床研究。这些临床项目将在未来的几个月和几年里有重要的成果。
MC：您是如何开发这个平台来创建 MMTs 的?
JHV：在过去 15 年左右的时间里，我们确实非常彻底地思考了微生物组学教给我们的东西，我们也列出了将实验室成果转化为对人体有效的东西并加速这一过程所要面临的主要挑战。此外，我们还深入地思考了生态学的基本原理。
思考了这些之后，那么我们需要什么呢？改变功能失调的菌群的最佳方式是什么？
我们的核心理念是，不仅仅是把缺失的东西放回去。既然缺失了，说明你的微生态环境有可能不适合它生存，那么把它放回去，可能仍然无法恢复健康。
综合所有这些因素，我们认为这些糖基结构是调节和改善功能失调的肠道菌群的最佳方式。它的美妙之处在于，它相对简单，你可以取一点健康人或生病的人的粪便，在实验室的隔离环境下用你感兴趣的聚糖进行培养，然后检测一下 MMT 对菌群的影响。
我们通常看的两类指标是，菌群构成是如何变化的，以及特定代谢物的产出。其中一个读数是氨是如何变化的，或者说它是如何被暴露在 MMT 中的每一个微生物影响的。
这就是我们技术的核心。
MC：在发现和测试 MMTs 的过程中，您面临哪些挑战?
JHV：就像任何药物开发项目一样，关键是要选择正确的机会。
一方面我们面临大量的适应症和可能受益于 MMTs 的人群；另一方面，还需要关注针对这些适应症我们要交付的关键目标。选择很重要。
今年 9 月份我们宣布了一项合作，是与欧洲最大的癌症治疗中心开展合作研究，我们和在这个领域的绝对领先的科学家们一起，想找到具有提高癌症免疫治疗疗效的潜力 MMT。免疫疗法在特定类型的癌症尤其是黑色素瘤中取得了显著的成功，但是，我们也看到有时只有一部分癌症患者对免疫疗法有反应。
在过去的两三年里，科学家发现，对免疫疗法产生反应的能力与肠道菌群密切相关。当然，免疫系统的活动与肠道菌群的活动有很大的关系，我们开始看到一个对免疫治疗有“正常”反应的菌群与一个没有反应的菌群有何不同。我们相信，有了 MMTs，我们就有可能将无应答菌群转变为应答菌群。
我们现在正尝试在实验室中进行测试并使用合适的模型，这些模型是在该领域人们认为在转化上最相关的，我们将在明年得到这些测试数据。
总之，我在这个领域感受到了兴奋，看到了潜力，这会让我每天早上精力充沛地醒来，工作直至深夜。
参考资料：
1.https://investors.kaleido.com/press-releases
2.https://seekingalpha.com/symbol/KLDO
3.https://www.technologynetworks.com/tn/blog/feeding-the-microbiome-how-mmts-could-change-the-landscape-of-therapeutics-328277
