血液对人体至关重要，它沟通着身体各个组织器官，为这些组织器官输送氧和其他营养物质，同时把这些组织器官代谢的产物运送到排泄器官，通过循环流动维持整个身体的正常运作。但是，血液能够做的不止于此，它里面还印刻着许多遗传密码、神秘信号。破解出这些秘密信息，有助于我们攻克癌症这一医学难题。
谈“癌”色变
凯西林怀孕11周，要去进行血液检查以检测胎儿是否患有唐氏综合征。医生发现她血液里的DNA中有多处异常片段。进一步研究显示，这些变异的DNA并不是从胎儿那里来的，而是凯西林自身的癌变细胞产生的。约两年前，凯西林被确诊为滤泡性淋巴瘤，与之进行了一场恶战，顺利康复了。没想到这一疾病现在又死灰复燃了。
凯西林算是非常幸运的个例。许多时候，人们发现癌症复发的时候，肿瘤细胞已经扩散了。癌细胞往往悄悄地演化、变异，让人们无知无觉，以至于在毫不知情的情况下错过了最佳治疗时间。这正是这种疾病可恨又可怕的地方。
那么，我们如何能够观察癌症的恶化情况，及早发现病情并进行治疗呢？其实答案就写在我们的血液里。一项基于癌症细胞在血液中释放的微小DNA片段的检测，可能会成为医生们及早辨别癌细胞的重要帮手。香港中文大学的卢煜明教授早在1997年就对此有过重要发现。当时他发现母体血浆中能够检测到胎儿的DNA。通过10年的设计和改进，他创造了唐氏综合征的母体血液检测法。而从某种意义上来说，人体内的肿瘤组织就像发育中的胎儿一样，也能够在人的血液中留下它们的DNA痕迹。肿瘤DNA和胎儿留在母体中的遗传信息相比要罕见得多，加上过去在技术方面的局限，无法很好破解其中的奥秘，而近些年随着基因测序技术的不断成熟，科学家已经有能力从血液中获取这些信息。
重要的肿瘤指示物ctDNA
血液是身体的清洁工，代谢产物要靠它运送到指定器官进行集中处理。包括癌细胞在内的所有细胞，死后都会在血液中留下DNA信息，我们将血液中这些标志性DNA片段称为ctDNA（循环肿瘤DNA）。在癌症初期，血液中的ctDNA非常少，但是随着肿瘤的生长，血液中留下的ctDNA片段的数量也相应增加。
几乎所有癌症都会在血液中留下ctDNA印记，比如晚期胰腺癌、卵巢癌、肠癌、乳腺癌等。不过，脑癌、肾癌以及前列腺癌等癌症释放的ctDNA数量很少，半数患者在中后期才能够测得显著的ctDNA。
贝尔特·福格尔斯泰因是美国约翰·霍普金斯大学路德维希癌症遗传学中心的主任，他所带领的实验小组致力于攻破用ctDNA片段检测癌症这一课题。从2007年开始，研究小组对18名肠癌患者的ctDNA指标进行监测。他们采用了一种叫做PCR（聚合酶链反应）的技术实现核酸的体外扩增。即使血液中ctDNA只占健康DNA的万分之一，这一技术也能让它们无从藏匿。
这18例肠癌患者接受外科手术治疗之后，实验人员继续对其血液中的ctDNA情况进行跟踪监测。多数患者术后ctDNA数量会急剧下降，但还是能够检测到微少含量，这些患者后来陆续都复发了。而少数几名患者在术后血液检查中未测得明显ctDNA，他们顺利康复，疾病没再复发。这表明血液中ctDNA的数量能够反映肿瘤的大小和生长情况，而这种血液检测是一种行之有效的术后监测手段。截至2014年，福格尔斯泰因的研究组已对640多名各类癌症患者进行了检测，75%以上的患者血液中可以测得显著的ctDNA。
ctDNA与癌症治疗
在癌症治疗中一个非常讽刺的现象是，你越是用好的药物，这些强大的肿瘤细胞越有可能排斥它们，产生耐药性。一些抗癌药物起初能够有效治疗患者，但几个月后，癌症就会通过基因突变对它们产生抗性，药物治疗最后以失败告终。
ctDNA的最大优势在于，能够对肿瘤的演化和适应性改变进行监控。这样的研究可以回答许多困扰科学家多年的问题，比如，为何那么多靶向性治疗都以失败告终，癌症是怎样发展出抗性的。伦敦癌症研究所的科研人员利用ctDNA血检与传统检测进行比对，来检验患者对于抗癌药物阿比特龙的耐药性。结果ctDNA血检比传统检测提早4个月就发现癌症耐药的信号。如果医生们能够及时观察到癌症的这种耐药性，就能够早点停用已经不起作用的昂贵药物，转而更换其他替代性治疗方案。
即便在发达国家，也有近一半的患者是在较晚阶段才被确诊患有癌症。如果可以通过ctDNA血检在早期发现疾病征兆，那么至少能够拯救数百万人的生命。不过这项技术也存在一些问题。比如，血液中存有的信息太多了，而关于癌症的代谢物质只占其中很少的一部分。如果已经有了癌症的组织样本，那么要从血液中获得癌细胞的突变特征相对容易。但是如果没有癌症组织的样本，就得筛查所有突变特征，工程浩大。另外，在肿瘤的早期阶段，ctDNA含量低微，并不那么容易检测到。
血液中的其他癌症信号
好在血液中除了ctDNA之外，还有很多种癌症所带来的物质。一种就是CTC（循环肿瘤细胞），它们比ctDNA的含量更少，每10亿个血液细胞中可能只能检测得到1个CTC，而且只有癌症发展到中后期它们才会进入血液循环。但是CTC能够比ctDNA提供更多癌症的相关信息。通过CTC不仅可以观察肿瘤细胞的DNA，还能够看到其RNA。这一额外信息可在很大程度上帮助找到染色体易位信息，发现基因的异常重组，定位病灶。
另外一种方式是从血液中的血小板里寻找出路。血小板是血液中一种粘稠的盘状成分，它能够在身体破溃处形成凝块，帮助伤口愈合。血小板在血液中循环时，会不断累积它所接触过的细胞的RNA片段，当然也包括癌细胞的RNA片段。通过将这些RNA片段定位，就能够在最早的阶段抓住癌症凶手，它比CTC发现癌症的时间更早。荷兰阿姆斯特丹自由大学的学者近期就通过血小板中收集的RNA来区分癌症病人和健康人，准确率可以达到96%。还能够以71%的几率定位原发肿瘤。
除此之外，血液中还有一种包含DNA、RNA和蛋白质的细胞外纳米级小囊泡——外泌体。去年，美国休斯敦安德森癌症中心成功通过在血液中寻找携带某一特定蛋白质的外泌体，成功区分健康人和胰腺癌患者。
虽然新的癌症检测方式不断涌现，但ctDNA检测仍旧是目前最有效的筛查方式。人们对该技术的不断探索也让血液中的异常DNA信息筛查技术变得越来越成熟。科学家发现，癌细胞的DNA片段与健康细胞的DNA片段相比，不是太长就是太短。仅仅根据这种差别，就能够区分健康人和肝癌患者，并可以在癌症早期就确诊。
平均来看，癌症从最初的基因突变发展到成熟的转移性疾病，需要20~30年时间，如果抓住机会，在此期间对其进行干预，就可以避免很多惨剧。所以，基因检测对癌症预警有着极为重要的意义，这方面研究的突破将拯救千百万患者的生命。
本文源自大科技*科学之谜 2016年第8期杂志文章、欢迎广大读者关注我们大科技的微信号：hdkj1997
