我们今天特别关注一种可直接吞服的气体检测胶囊，这种由澳大利亚 Atmo Biosciences 公司推出的气敏胶囊可以实现肠道健康状况和菌群活动情况的原位检测。
2019 年 11 月 22 日，Atmo Biosciences 公司与 Seed Health 公司联合宣布，Seed Health 将在临床试验中利用 Atmo 气敏胶囊，临床评估 Seed Health 的一款名为 Daily Synbiotic 的旗舰益生菌产品对肠道菌群的影响。
双方开展的第一项临床研究是关于抗生素治疗前后肠道菌群的变化，以及抗生素治疗后使用 Daily Synbiotic 益生菌产品进行干预对肠道菌群带来的影响。
① 小胶囊的由来
这种只有 2cm 长（维生素药片大小）的气敏胶囊，可以直接口服吞咽，在消化道最长可保留 5 天。期间胶囊会持续原位、实时检测消化道中的气体，并将数据传输到一个接收器上。胶囊本身是一次性设计，使用完毕后不需要回收。
我们先来看一看这一突破性技术的研究背景。
这个气敏胶囊来源于澳大利亚皇家墨尔本理工大学（RMIT）研究人员发明的气体感应电子胶囊技术，Atmo Biosciences 公司获得了 RMIT 的全球独家专利授权并进行商业化运作。发明人之一、RMIT 的 Kourosh Kalantar-Zadeh 教授担任了该公司的首席科学顾问，另一位发明人、项目的临床研究负责人、澳大利亚莫纳什大学艾尔弗雷德医院消化科的 Peter R. Gibson 教授担任了该公司的首席医学顾问。
2018 年 1 月，由 Kalantar-Zadeh 和 Gibson 两位教授共同主导的一项人体试验研究成果发表在 Nature Electronics 上。
《热心肠日报》收录并解读如下：
Nature子刊：检测肠内气体的可吞咽电子胶囊
Nature Electronics——[IF:N/A]
① 采用导热性和半导体传感器，通过校正传感器的热敏元件调控对不同气体的选择性和敏感性，可传感氧气、氢气和二氧化碳；② 超声成像确认氧气当量浓度可作为胶囊位置的准确标志，胶囊在胃内停留4.5小时，需要2.5小时通过小肠；③ 交叉试验中，高/低纤维饮食影响胶囊的胃、小肠和结肠的通过时间，以及菌群丰度和肠道发酵；④ 氢气特征可确定区域性发酵模式；⑤ 该胶囊可准确、安全地监测饮食的作用，并可作为肠道诊断工具。
A human pilot trial of ingestible electronic capsules capable of sensing different gases in the gut
2018-01-23, doi: 10.1038/s41928-017-0004-x
【主编评语】近期Nature Electronics刊登了一项检测肠内气体的可吞咽电子胶囊的人体试验研究，这种电子胶囊可感应肠道中的不同气体，并辨别实验个体的饮食改变，未来或可用于肠道诊断，也有助于肠道和菌群功能、饮食和补充剂对人体影响的研究。（@mildbreeze）
这项研究中，对 23 名健康受试者进行了低/高纤维饮食的交叉试验，测试不同饮食方式下胶囊通过胃、小肠和结肠的时间，以及菌群丰度和肠道发酵情况，并有效评估肠道菌群的活动。
Kalantar Zadeh 在成果发布会上表示：“以前，我们不得不依靠粪便或手术取样分析肠道菌群，但这意味着检测时并不是真正反映了当时的肠道菌群情况。我们的胶囊能为检测肠道菌群活动提供一种非侵入性的原位检测方法。”
此外，该试验还揭示了一种潜在的新的免疫机制——胃内氧化。Kalantar-Zadeh 介绍说：“我们发现胃会释放氧化化学物质来分解和攻击外来化合物，这代表着一种对抗异物的胃保护系统。这种免疫机制以前从未报道过。”
最后，试验还揭示了结肠中的氧浓度。Kalantar-Zadeh 介绍说：“试验显示了高纤维饮食下结肠中高浓度氧气的存在，这与以前的观点，即结肠始终是无氧的状态相反。这一新的信息可以帮助我们更好地理解像结肠癌这类疾病的发生。”
该试验也证明了胶囊的安全性。这种可吸收的传感器胶囊为各种肠道疾病提供了一种潜在的低侵入式诊断工具。
2019年9月，Kalantar-Zadeh教授团队在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 发表了一篇综述文章，对肠道气体的方方面面进行了探讨。
《热心肠日报》收录并解读如下：
Nature Reviews：一文读懂肠道气体（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[IF:23.57]
① 人体肠道内的化学作用和菌群发酵可产生二氧化碳、氢气、甲烷、硫化氢和一氧化氮等气体，影响肠道生理和胃肠疾病患者的腹部症状；② 肠道气体分析可评估肠道菌群功能，也可作为潜在的疾病生物标志物；③ 相比其它检测技术，可吞咽的气体传感胶囊能直接测量气体浓度且微创，是最佳选择；④ 肠道气体主要受菌群和饮食的影响，调整饮食中的碳水化合物（包括膳食纤维）、蛋白质和脂肪，可调节肠道气体组成和体积，是防治相关胃肠疾病的有力方案。
Intestinal gases: influence on gut disorders and the role of dietary manipulations
09-13, doi: 10.1038/s41575-019-0193-z
【主编评语】肠道内可产生哪些气体？受什么因素影响？对肠道健康和疾病有什么作用？如何检测和分析肠道气体组成？Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述文章，对肠道气体的方方面面进行了探讨，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
正所谓“闻香识菌群”，消化道中微生物在人体内的代谢不可避免的产生一些挥发性气体分子，因此，通过检测肠道中挥发性气体分子的成分，在大数据的模型下可以反推出肠道菌群，检出菌群可能存在的变化或异常。
这一方法不仅理论上可行，而且已经得到广泛应用。例如现行在临床上使用的14C呼气实验就是检测幽门螺杆菌感染的重要依据。
② Atmo气敏胶囊如何工作
Atmo 胶囊内部包含多个气体传感器，一个温度传感器，一个微型控制器，一个无线电发射器和一粒纽扣电池。它们被封装到一种特殊的膜材料中，只允许气体透过而不会被胃酸或者其它消化液腐蚀。
在电池和控制器驱动下，胶囊每五分钟向外发送无线电信号，信号经一个小型接收器处理后可以通过蓝牙同步到 Atmo 开发的一款手机 APP上，进而上传到云服务器上。
胶囊中的氧气传感器可以通过检测氧气含量估计胶囊所处的位置，氢气、二氧化碳、甲烷等气体传感器则用来检测相应生物标记物的含量。此外，针对硫化氢和短链脂肪酸的传感器也很快可以应用。当胶囊被排到体外后，温度传感器将响应并通过手机通知用户。
用户的数据在云上会形成一个医疗大数据集，用于临床实验、科学研究、制药、益生菌、益生元等相关研究。
Atmo 气敏胶囊提供了一种原位、实时的检测手段，使得医务人员及研究者对肠道的检查更加便捷、更加准确。以氢气检测为例，Atmo 胶囊探测到的气体浓度可达呼气实验中的 5000 到 10000 倍。此外，胶囊的检测还具有位置特异性，即在胃部、小肠和大肠中具有差异明显的数据结果。
难能可贵的是，Atmo 公司称这种气敏胶囊的检测成本比现行所有其它方法都要低。
④ Seed 和 Atmo 开展合作研究
Seed 和 Atmo 的这项研究采用随机双盲的实验设计，共纳入 64 位年龄介于 18-55 岁的健康受试者。受试者将服下 Atmo 气敏胶囊，同时在多个时间点采集尿液、阴道拭子、粪便和血液样本。这项研究目前正在招募志愿者，试验将于 2020 年初开始。
研究主要基于以前的宏基因组研究数据，并检测抗生素对整个胃肠道的影响，以及抗生素治疗期间和治疗后，使用特定的益生菌（Daily Synbiotic）如何为胃肠道系统带来益处。
Daily Synbiotic 是 Seed Health 推出的一款旗舰产品，由多种益生菌和益生元组成。每个绿色的胶囊中都含有 26 种益生菌和 3 种益生元。益生菌和益生元在药丸内部独立包装，胶囊外壁则可以确保不被胃酸腐蚀，让益生菌和益生元顺利到达肠道并发挥作用。
这 26 种益生菌的主力是促进肠道健康的益生菌混合物 16 个物种 400 亿 AFU。此外，还包括促进皮肤健康的益生菌混合物 4 个物种 12 亿 AFU，促进心血管健康的益生菌 2 个物种 40 亿 AFU，促进微量营养素合成的益生菌混合物 4 个物种 84 亿 AFU，每粒胶囊合计共 536 亿 AFU。
（编者注：Seed 的益生菌以 AFU 作为计量单位。AFU 即 Active Fluorescent
Units，是流式细胞仪分选细胞的计数单位。流式细胞仪通过带有的荧光信号来“数”有活性的细菌细胞的个数，这是一种更为“现代化”的计数手段。与
CFU （colony-forming unit，菌落形成单位）不同，AFU
计数不要求细菌能够在平板上生长、分裂并形成菌落。一般来说，常常会有一些细菌具有生物活性，但并不分裂（特别是针对于一些肠道益生菌而言）。在这种情况下，使用
AFU 计数较 CFU 会更加严谨。）
26种益生菌菌株如下：
★ 肠道健康益生菌
-长双歧杆菌 Bifidobacterium longum SD-BB536-JP
-短双歧杆菌 Bifidobacterium breve SD-BR3-IT
-乳酸杆菌 Lactobacillus plantarum SD-LP1-IT
-鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus SD-LR6-IT
-鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus HRVD113-US
-儿童双歧杆菌 Bifidobacterium infantis SD-M63-JP
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis SD-BS5-IT
-松脆乳杆菌 Lactobacillus crispatus SD-LCR01-IT
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis SD-150-BE
-干酪乳杆菌 Lactobacillus casei HRVD300-US
-短双歧杆菌 Bifidobacterium breve HRVD521-US
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis HRVD524-US
-长双歧杆菌 Bifidobacterium longum HRVD90b-US
-鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus SD-GG-BE
-罗伊氏乳杆菌 Lactobacillus reuteri SD-RD830-FR
-发酵乳杆菌 Lactobacillus fermentum SD-LF8-IT
★ 皮肤健康益生菌
-唾液乳杆菌 Lactobacillus salivarius SD-LS1-IT
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis SD-CECT8145-SP
-长双歧杆菌 Bifidobacterium longum SD-CECT7347-SP
-干酪乳杆菌 Lactobacillus casei SD-CECT9104-SP
★ 心血管健康益生菌
-乳酸杆菌 Lactobacillus plantarum SD-LPLDL-UK
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis SD-MB2409-IT
★ 微量营养素合成益生菌
-唾液乳杆菌 Lactobacillus salivarius SD-LS1-IT
-乳酸双歧杆菌 Bifidobacterium lactis SD-CECT8145-SP
-长双歧杆菌 Bifidobacterium longum SD-CECT7347-SP
-罗伊氏乳杆菌 Lactobacillus reuteri SD-LRE2-IT
含有的益生元则主要是 3 种成分，分别是多酚含量丰富的印度石榴、斯堪的纳维亚有机蘑菇菌丝和樟子松皮。其它辅料包括叶绿素、胶囊原料、有机大米等。
建议服用量为成人每日空腹服用 2 粒，在美国的售价为$ 49.99/月。
⑤ 结语
除了用来研究益生菌、益生元及其它干预手段的作用，Atmo 气敏胶囊有望在消化道检查、疾病诊断、科学研究中实现巨大价值。
资料显示，20% 的人在其生命中都会受到胃肠道紊乱的困扰，其中30%的病人没有得到诊断。在美国有 2500-4500 万肠易激综合征的患者，在澳大利亚有 200-500 万肠易激综合征的患者。因此，胃肠道疾病的诊断是一个潜在的庞大市场。
参考资料：
1.https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2019/11/22/Atmo-Biosciences-Seed-Health-study-impact-of-probiotics-with-ingestible-gas-sensor
2.https://atmobiosciences.com/
3.https://www.ausbiotech.org/news/cash-prize-awarded-to-early-stage-biotech-project
4.https://shop.seed.com/products/daily-synbiotic
5.https://en.wikipedia.org/wiki/Seed_Health
6.Kalantar-Zadeh K, et al. A human pilot trial ofingestible electronic capsules capable of sensing different gases in the gut.Nat Electron. 2018;doi:10.1038/s41928-017-0004-x
作者 | 高春辉博士（热心肠研究院数据科学家）
审校 | Susan
