编者按：
肥胖已经成为现代人健康的头号公敌之一，然而摄入的不同宏量营养素（即碳水化合物、蛋白质和脂肪）对肥胖代谢的具体影响一直存在着争论。研究发现营养素的摄入与肥胖的相互影响涉及到食欲、产热和新陈代谢等机制，而这些机制还受到个体的基因型和微生物组差异的影响。
那么，宏量营养素与肥胖代谢之间究竟存在着怎样复杂的关系呢？今天，我们特别对近期发表在Nature Reviews杂志上关于三大宏量营养素对精准营养的意义的文章进行了全文翻译。希望该文能够为各位读者带来一些帮助。
① 肥胖的原因
肥胖的患病率正在逐渐增加，且与代谢紊乱发生率的上升呈正相关【1】。肥胖被定义为由于能量储备的非正常积累而造成的超重【2】。脂肪组织的增多主要是由于摄入较高卡路里和/或能量消耗减少而造成的持续性能量失衡【2】。
机体脂肪长期过多，会打破能量平衡，同时也会导致血糖、血脂和蛋白质代谢出现紊乱，引发慢性低度炎症和心血管疾病4，还会造成心理压力、自卑和其他多种生理病理障碍【5】。
当今的全球化导致了社会文化的巨大转变，同时也改变了我们的饮食和生活方式【6】，比如我们摄入了更多的高能量食物，如方便食品、精加工食品和快餐等【7,8】。此外，城市化进程导致了久坐的生活习惯，而这种生活习惯会造成能量消耗的减少【9,10】。
但是，一些研究人员表示，体育活动的减少并不是肥胖盛行的唯一原因。例如，很多人在体育活动上消耗的能量相同，但是一些人肥胖，一些人精瘦。这些发现表明除了要关注运动带来的能量消耗，还需要重视食物摄入和食物组成。
锻炼以及其与饮食的共同作用维持了能量平衡，这对肥胖和维持体重的重要性不言而喻【12】。比如，针对特定个体的食物摄入量应该参考他们的能量消耗，因此，如果体力活动增加了，相应地也要增加能量摄入。
饮食和体力活动对能量平衡和体重管理的影响是相互联系的，因此，能量通量，也就是食物中的能量用于代谢或组织储存的速率【12】，会改变机体的动态能量平衡【13】。基于此，体力活动的种类和强度的差异可以调节能量代谢机制，不只是通过被动的能量平衡，还可以通过改变机体对底物的利用情况【14】或是改变能量摄入的信号传导来实现【15】。
考虑到这些数据，一些学者（不是全部）猜测，相比于摄入大量的加工食品，久坐可能会增加个体发展成肥胖的机率【16】。
此外，虽然肥胖个体可以通过不同的方式达到和纤瘦的人同样程度的能量消耗（同样的能量消耗，他们需要的锻炼更少），但他们仍然很胖【11】。事实上，这种通过锻炼实现的能量消耗，并不足以调动脂肪组织并实现减重。
久坐的生活方式，加上不健康的饮食习惯，已经被认为是超重和肥胖最重要的成因之一【17,18】。较低社会经济地位的人们会摄入更多便宜的食物，这些食物中往往富含脂肪和常见的碳水化合物【19】，所以这些不健康的饮食习惯给低经济收入人群带来的不利影响更加显著。因此，在当今流行的“食品体系”中，找到能够减少肥胖及相关并发症的饮食方案很重要【19】。
这些解决方案包括推行健康的饮食习惯：采取富含全谷物、豆类、坚果、蔬果、不饱和脂肪酸的的饮食，减少精制谷物、含糖食品、加工肉类及饱和脂肪酸的摄入【19】。目前，许多政府正在采取立法措施来帮助人们获取更健康的食品产品【20,21】，并且正在利用税收来阻止单糖、饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入【21】。
当前，预防和阻止不健康增重的措施主要依赖于饮食能量的限制，而且往往配合特定的锻炼计划【22】。但是，饮食摄入和锻炼之间的互作需要更为深入的研究，以理解它们彼此之间的影响对体重管理的重要性【23】。在此背景下，与消费主义、唯物主义和享乐主义相关的社会文化因素似乎是全球肥胖盛行的重要决定性因素（也就是，“根本原因中的根本原因”）【7】。
此外，流行病学研究表明，除了热量，饮食和宏量营养素的质量对于控制肥胖也很重要【24】。
除了饮食，个体的肥胖倾向也与其他因素有关，包括基因型、表观遗传、微生物组、围产期喂养、睡眠缺乏、内分泌失调、治疗的副作用、环境和肥胖驱动的临床病史等【25】。
另外，肥胖或心血管疾病进程存在个体差异，这可能是由基因型、肠道菌群组成和饮食习惯的差异造成的。比如，一些肥胖的人可能被描述为“代谢健康的肥胖”，而一些纤瘦的人可能是“代谢不健康”的【25】。这些发现为个体化营养建议和营养干预的进一步研究指明了道路【26】。
本综述中，我们总结了宏量营养素（碳水化合物、脂肪和蛋白）代谢的过程，主要关注了生理学和神经内分泌学两个方面。我们在讨论基因型和肠道菌群组成等影响因素的同时，也进一步讨论了宏量营养素与肥胖之间的联系。
图 1. 体重管理的关键代谢机制：食物摄入诱发一系列信号的产生，包括肠道激素、多肽、代谢物和食物中的营养素，这会影响大脑中不同的机制在体内激活过程，比如食欲控制、产热和其他重要功能如呼吸或维持代谢等，这些过程会利用营养素和食物摄入诱导发酵来合成产生代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）。
② 体重与宏量营养素
控制能量代谢与体重调节的生理学通路，一直是被广泛研究和讨论的主题（图1）。研究人员提出了许多理论，来描述宏量营养素或宏量营养素衍生物（包括葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）对体重调节的影响。这些理论揭示了在食物摄入和肥胖发生过程中的一些调控因子【27】。
其中一个理论是葡萄糖恒定理论【28】，该理论认为饥饿感和饱腹感的调节有赖于特定大脑区域对葡萄糖的可获性和利用率。这一理念是短期食欲调节的基础。相反地，长期的能量平衡和体重控制，则会涉及到恒脂机制【28】。
其中，碳水化合物的整体质量是由它们的固液状态、加工程度、纤维含量和血糖生成指数来定义的，与甜味感知、血糖反应和饥饿抑制高度相关。所有的这些特性都会影响营养的随机对照实验【29】和流行病学研究【30~33】中肥胖及心血管疾病患病风险的结果。
另一些营养学研究表明，饮食中的一些特定脂肪酸和氨基酸可能在能量平衡中起到作用【34~36】。
体内的能量平衡涉及一个完整而复杂的肠道-神经内分泌网络，该网络减少了短期的能量平衡变化对于脂肪量的影响。
考虑到这一点，有一个研究小组强调了血浆中葡萄糖动力学的重要性，包括葡萄糖水平的升降会调节饥饿感【40】。一项分析了长期体重调节的研究支持了这一理论，他们发现了正常的血糖控制、体重增加和能量限制后体重反弹之间的关系【41】。
然而，这样理论仍然存在争议，因为其他研究者提出了不同的模型来阐述能量平衡和体重调节。比如，有人已经探索了血浆中的氨基酸（与能够通过促进饱腹感和增加饮食诱导产热来降低食欲的激素相关）在饥饿感和饱腹感调节中的作用【36】。
其他研究则聚焦于脂肪组织囤积在体重调节中的作用【42】。瘦素的发现支持了这一理论，瘦素为脂肪组织与调控饱腹感的下丘脑之间的交流提供了一种内分泌机制【43】。
此外，据推测，体重和身体的组成是由相互联系的的稳态通路调控的【44】，这些通路涉及到由中枢和周围神经系统调节的能量摄入，肌肉、肝脏和脂肪储备中的营养素转化和产能【44】。其中，到达脑干的相关输入信号，还有内分泌和神经传出信号，都被用来维持能量平衡以实现对机体组分的生理学控制（图1）。
除了此类行为学模型之外【45】，关于体重调节的一些新观点也革新了“fat-stat”理论，有观点提出，人们会积累一定量的脂肪，并摄入足够维持脂肪水平的食物，而这个脂肪水平取决于一个假想的“设定点”机制【46】。
由于涉及到社会、环境和其他享乐主义等造成的饮食习惯，上述理论中关于能量摄入和消耗的反馈控制仍然存在争议【47】。现在，高度加工的美味食物越来越多【48】（含有较高的能量密度），人们的遗传因素和后天选择影响了机体对味道的反应、食物的偏好以及大脑的奖赏回路【50】，这进一步导致了促进摄食过量【49】和机体能量平衡的食物奖赏信号的调节失常。
同样地，食物中的糖分和脂肪在奖赏通路中也有着重要的作用【51】。然而，要说明特定糖的组成和来源造成的影响，还需要更多的研究【52~54】。此外，特定脂肪酸可以作为内源性大麻素的前体及相关的结构衍生物，并通过神经内分泌的传导帮助调节饮食行为【55】，而蛋白质会参与涉及食物摄入和利用的饱腹感和能量的产生过程【36,56】。
另一个缺乏研究的方向是能量稳态的的时间生物学【57】。饮食来源的脂肪和碳水化合物会与生物钟互作。特定的脂肪酸和葡萄糖可以影响行为和分子机制的昼夜节律，从而通过改变能量状态感受器影响中枢神经系统、非中枢神经系统和周围的器官【58】。
这种假设与葡萄糖恒定理论具有一致性。摄入大量简单的碳水化合物和饱和脂肪酸会破坏负责监控大脑外围区中糖和脂肪贮存的区域的分子的可塑性和神经形成，从而导致肥胖【59,60】。
日常饮食模式和能量利用会影响新陈代谢中的昼夜节律波动，也会影响内分泌系统（瘦素、胰岛素或饥饿激素的分泌）与睡眠模式之间的昼夜节律一致性【58】。类似地，睡眠的变化（比如睡眠不足）会通过不同宏量营养素的相关机制改变内分泌的生理节律，继而影响对饱腹感和/或饥饿感的感知，甚至会涉及与自身幸福感相关的多巴胺和其他神经递质等【61】。
另外，在某些情况下，新陈代谢的弹性范围，也就是机体在骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖和脂肪酸之间转换选择燃料的能力，似乎也会造成脂肪累积【62】。
此外，人们发现，体育活动对提高肥胖人群的代谢弹性具有重要的作用。研究人员报道说，饮食中的脂肪增加之后，肥胖个体的肌肉中脂肪酸的氧化增强，这一现象在锻炼开始之前并未出现【63】。
而且胆汁酸信号传递和肠道菌群的组成可能也在体重管理中发挥作用【64】，和回肠制动一样，会通过消耗饮食中的脂肪、碳水化合物和蛋白质来影响代谢平衡和食欲控制【65】。
肠道中的多肽和迷走传入神经元的信号传导，同样也与调节葡萄糖代谢和饮食摄入有所关联【66】。依据食物（也就是能量）的丰富性和稀缺性，营养感应路径和线粒体的活性受宏量营养素和相关衍生物（包括糖、脂肪和氨基酸）影响，这种影响主要通过参与合成贮存或分解利用过程的荷尔蒙信号而各有不同【67】。
有趣的是，了解“个人”特征，比如基因型和肠道微生物的组成，可以帮助我们了解由饮食来源的宏量营养素造成的体重增加在个体间的差异。
在肥胖流行病中，膳食中脂肪和碳水化合物的精确作用仍有争议，目前的数据结果并不一致。这是因为已有试验缺乏特殊设计【68】，以及宏量营养素供应【69】或纳入的志愿者中存在肥胖遗传倾向【70】会造成补偿性相互作用。
干预研究难以明确阐明脂肪或碳水化合物的摄入对体重管理影响的差别。一些研究表明，饮食中脂肪含量的减少会促进适度的体重减轻【71】，另一些研究则表明低碳水化合物的饮食对于减轻体重更为有效，同时还对血糖和血脂有特定的益处【72】。
但是，有研究表明不同宏量营养素来源的能量对能量管理和体重管理的作用并不相同，而且脂肪、碳水化合物和蛋白质之间的相互作用增加了解释单一能量来源的作用的难度【72~74】。
无论如何，越来越多的证据表明，相比于饮食中各种营养素的数量，饮食中脂肪的质量（天然不饱和脂肪优于反式脂肪和饱和脂肪）【73】和碳水化合物的质量（更倾向于固态、高纤维、低血糖生成指数和全谷物食物）【33】更能决定饮食对体重的影响【74】。
不过，研究人员普遍认为，富含低血糖生成指数和高纤维量的高质量碳水化合物的饮食，可以降低肥胖的发生【74】。相反地，由于葡萄糖和果糖对瘦素合成的潜在影响，富含单一碳水化合物的食物（比如加糖的饮料）往往与肥胖风险增加相关。
目前为止，人们已经提出了关于果糖导致肥胖的两种相关机制：一种是通过能量摄入的增加与能量消耗的减少造成【76】，另一种可能机制是存在“肥胖开关”，这个开关造成了脂肪的囤积、胰岛素抵抗和代谢综合征【77】。
饮食中的脂肪和体内脂肪之间的关系，同样也是一个有争议的论题【34,78】。相比于其他营养素，脂肪具有更高的能量密度，这让人们认为脂肪的摄入是体重增加的主要原因。但是，有证据表明，用糖取代膳食中的饱和脂肪，与过度肥胖和一些相关的代谢并发症也有相关性【79】。
除此之外，也有一些研究表明，不饱和油脂的摄入可能不会导致肥胖【80,81】，这说明油脂的品质比数量更重要（就像我们在那些遵循地中海饮食82或食用坚果的人群【83】中观察到的一样）。有人提出，依赖于饮食脂肪、蛋白和碳水化合物组成的肠道菌群定植或许是造成这种结果的部分原因【84】。
宏量营养素稳态与食欲调节之间的联系，对能量消耗、不同的氧化底物（脂肪、碳水和蛋白）以及脂肪组织的囤积都有着重要的作用。此外，膳食中蛋白质的占比影响着食欲调节和饱腹感。比如，干预研究已经显示出高蛋白饮食对于食欲抑制方面的作用【56,85】。富含蛋白质的饮食会降低饥饿感，增加能量消耗，并提高能够降低食欲的 β-羟基丁酸的水平【56,85】。
此外，这些学者分析了在通过体育活动消耗糖原后，呼吸腔中是否存在碳水化合物以及高蛋白饮食的共同影响，结果发现了饥饿熵和呼吸熵出现统计学显著的下降，也就是脂肪氧化的增加。
在该研究中，受试者在完成血样采集后进入到呼吸室，在这里他们可以依据之前的分组（普通蛋白含量和高蛋白含量）得到所有必需的食物，并对摄入量进行控制。高蛋白饮食不含有任何碳水化合物，而普通蛋白饮食含有一些精制或未精制的碳水化合物。
但是，另一些长期纵向分析表明，动物蛋白的摄入对于预后 5 年体重的维持有一些不太好的影响【86】。事实上，相比于含肉量更少的相同能量的饮食，每天吃 250g 肉会造成每年多增加 422g 体重【86】。
因此，减少动物蛋白和糖类的摄入并增加植物蛋白的摄入，可能是大部分人应对超重和肥胖的一种方法【24】。这些结果强调宏量营养素比例的重要性，但是更深入的关于体重管理的研究应当聚焦于蛋白质来源和血糖生成指数【87,88】。
血糖生成指数、蛋白质和脂肪含量在减脂餐中的应用会造成不同的结果，一些研究表明，能量限制可能是驱动体重减轻的主要因素【71,89】，而在另一些研究中，低摄入量的脂质【47】或者高摄入量的蛋白质对于减肥和保持体重有着更多益处【90】。
减肥之后的反弹体现出了个体之间的差异性，这主要取决于宏量营养素的摄入，其中蛋白质和纤维对炎症过程、肥胖因子分泌、胞内压力、细胞外机制重塑以及其他相关现象都有影响【91,92】。
事实上，对照试验和流行病学分析表明，单糖比脂肪更易造成肥胖中的不良作用。但是，我们仍然需要更深入的研究，来了解液体糖或固体糖、血糖负荷或果糖含量，以及饱和或不饱和脂肪酸摄入量的不同具体是如何参与这一过程的【76,79,93】。特别是，由于月桂酸、肉豆蔻酸和其他脂肪酸，以及一些特定的蛋白质和氨基酸，可能会引起能量稳态中的差异信号，所以更需要进一步研究【94】。
表1.遗传背景、宏量营养素摄入与肥胖性状之间的关系
③ 稳态的调节
体重和身体的组成成分取决于来自宏量营养素（碳水、脂肪和蛋白）的热量摄入与能量消耗（基础代谢、体育活动以及饮食相关的产热）之间的平衡。在这个平衡过程中，包含了饮食中宏量营养素的作用以及身体活动和/或运动模式（详见表 1），但也包括了每个个体能量代谢的具体效率，这是由他们的基因和/或表观遗传以及肠道菌群相关机制控制的【2,47】。
除了个体特有的能量反馈和产热过程，以及因人而异的能量利用和维稳的代谢特征，体重和肥胖的产生也与营养素和酒精带来的能量输入有关【95】。
通常来说，我们一般认为蛋白质、碳水化合物和脂质的生理燃烧热分别为 4kcal/g，4kcal/g 和 9kcal/g，也就是单位量的热值和尿液粪便的损失值加上尿素合成的消耗【96,97】。ATP 使用效率（KJ-ATP）范围从蛋白质的 99~153KJ-ATP 到一些脂肪酸的 96 KJ-ATP，再到葡萄糖的 91KJ-ATP，预计饮食引起的产热分别是：蛋白质20~30%，碳水化合物 5~10%，脂肪 0~3%【96】。
食物中宏量营养素的营养值与能量值测定依赖于近邻分析技术，这种技术在 Weende 法中已经应用很久。其他的测量方法包括涉及复杂或者单一糖类、单个氨基酸或脂肪酸的化学分析法，还有用来评估如血糖生成指数、蛋白质质量和脂肪摄入量等生物学指标的动物实验【97】。
过去几十年中，宏量营养素具体是如何造成体重增加和机体脂肪囤积，一直是一个有着诸多争议的话题。目前，已经一些实验和流行病学研究对宏量营养素质量的进行了评估，并且确认了碳水化合物（BOX 1）、脂肪（BOX 2）和蛋白质（BOX 3）在稳态维持中的不同作用。
BOX1：碳水化合物代谢
碳水化合物包含了不同类型的分子，从复杂的多糖、淀粉到简单糖类如单糖或双糖，再到能量值和消化性各异的多种纤维【191】。这些结构上的差异造成了它们在物理性质、消化率和功能上的多样性【97】。
碳水化合物对食物摄入量和饱腹感的影响是由不同的肠-脑神经内分泌信号传导、肠道中的发酵过程（由短链脂肪酸和其他代谢物诱导）、碳水化合物的物理和/或化学性质（比如膨胀率和粘度）以及胰岛素敏感度共同调节的【192~194】。
与血糖水平平衡相关的食欲和饱腹感调节，是由胰岛分泌的胰岛素和胰高血糖素调节的，分别对应糖原生成和分解。事实上，研究已经证明，碳水化合物包括纤维，会影响餐后饱腹感相关的胃肠道多肽（CCK，胃饥饿素，GLP1，PYY 和 GIP）的释放【38】。
单糖和多糖，比如葡萄糖、果糖和乳糖，是人类最常摄入的糖类，它们在食欲和食物奖励中的作用与甜味接收器相关【195,196】。
纤维和淀粉是饮食中存在的最复杂的碳水化合物结构。纤维对与维持体重相关的饱腹感和食欲的作用已经被深入研究。纤维具有较低的能量密度（2kal/g），它可以影响肠道中机械刺激感受器的纤维粘度和膨胀率来刺激肠道蠕动，还可以作为肠道菌群利用的主要底物【161,193,194,197】。
研究人员也探究了高摄入量的糖对降低胰岛素敏感性的作用【76】，但是关于低摄入量的碳水化合物对能量消耗的影响仍然存在争议【47】。不过，在过去几年中，血糖生成指数和/或血糖负荷已经被用于测定摄入碳水化合物的质量和对胰岛素反应的诱导作用【30】，解释了食物摄入过程和体重调节与血糖生成指数之间的关系【198~200】。
BOX2：脂肪代谢
脂肪具有很高的能量密度，摄入后可能会直接影响食物摄入量和能量消耗，并通过影响肥胖和相关紊乱的间接机制【202】影响能量代谢。脂肪在能量累积中发挥着核心作用，也在内分泌系统中发挥着重要的功能【203】。肥胖对食欲和饱腹感的调节过程包含了通过感官接收器和化学感受器获得的愉悦感和良好风味【203】。
目前，研究正聚焦于脂肪质量和脂肪酸饱和程度之间的关联，而不是摄入脂肪的数量【82】。饮食中 ω-6/ω-4 的脂肪酸比例增加，与通过脂肪生成、脂肪组织平衡、脂肪和便和炎症反应等相关机制造成的增重和肥胖的风险增加相关，这种增加是由脑-肠-脂肪轴通过类二十烷酸代谢物和大麻素系统调节的【204】。
高摄入量的脂肪对负责脂肪分解胃肠道相关通路的调控作用影响了脂肪的吸收和利用，削弱了饱腹感的信号，造成了体重的额外增加，其中，CCK、胃饥饿素、GLP1 和其它多肽与食欲和/或饱腹感相关【205】。
另外，中链甘油三酯、共轭亚油酸和单一不饱和脂肪酸会引起不同程度的饱腹感和胃排空效应【203】。
此外，单一不饱和脂肪酸对机体组分的调节有着重要作用，它们会导致能量摄入、能量消耗的直接变化，并会改变脂肪的代谢和生成，这些变化除了受到食欲和饱腹感调节，还受到神经内分泌系统调节【206】。而且，一些膳食脂肪可能会通过棕色脂肪或褐色脂肪的生成来刺激产热功能【202】。
脂肪同样影响着食物的质地，会让食物更诱人。但是脂肪也可能表现出不佳的口味特性和不良风味，这会造成人们对食物的抗拒，并因此干扰能量摄入而非餐后的代谢机制【207】。与脂肪摄入量相关的肥胖与食物的偏好【208】、底物氧化过程的减少、酮体有限的葡萄糖代谢机制以及脂肪分解和/或脂肪合成或炎症通路之间的转化减少有关【203,209】。
BOX3：蛋白质代谢
蛋白质（含氮的宏量营养素）主要起到结构性功能，但是它们也负责发挥酶的功能并具有内分泌调节作用。
饮食中的蛋白质和相关分子展示出促进食欲和抑制食欲的作用，这种作用主要是由不同的神经肽和激素所介导的，如胃饥饿素、CCK、GLP1、PYY、瘦素、胰岛素和特定氨基酸【210】。
除此之外，蛋白质有助于非脂肪组织和骨骼肌的保持，并促进能量消耗的平衡【211】。而且，蛋白质具有意义明确的产热特性，主要由氧化磷酸化过程、尿素合成、糖异生和能量产生的中间代谢通路所介导【96,212】。
然而，在抑制食欲方面，存在关于特定蛋白质（如明胶）的不同作用的报道【213】。
单一的氨基酸可能也有一些特定的作用【214】。例如，亮氨酸可能会在以下机制中发挥作用：雷帕霉素-AMPK 信号、阿片类物质-GABA 受体活性和能量平衡相关的肾上腺素能神经元和/或去肾上腺素能神经等机制【215】。
此外，蛋白质引起的饱腹感的相关机制已被归因于与氨基酸（如酪氨酸、色氨酸和组氨酸）相关的钙敏感受体【216】、影响迷走神经传入的鲜味物质（包括味精）【217】或甜味剂来源的阿斯巴甜（Asp-Phe）氨基酸【218】。
因此，为了更好地了解蛋白质在能量平衡中的潜在作用，人们对饮食中蛋白含量的评价进行了广泛的定量（通过血浆中尿氮、酮体和氨基酸的含量）和定性（通过蛋白质、必需氨基酸或植物和/或动物蛋白的生物价）研究。
④ 遗传变异与营养素利用
基于个体独特的遗传学背景的营养遗传学为提出精准的饮食建议提供了支持【98】。掌握这些知识可以让我们更好地理解膳食干预所造成的差异反应，并帮助我们分辨具有不同营养素需求的人群【99】。
筛选和分析个体中特殊的遗传变异可以为找寻最合适的宏量营养素配比提供参考，这会让研究人员更好地理解人们对碳水、脂肪和蛋白摄入的个体化反应，也使得健康保健的专业人士能够提供更好的营养咨询建议（表 1）【100】。
目前，大多数肥胖相关的遗传变异对肥胖的预测价值很低。但是，有意思的是，也有些研究发现基因之间的协同作用以及它们与环境（比如营养摄入）的交互作用可能能够调节肥胖和相关表型，虽然目前我们难以解释这一现象【101】。
我们还需要更深入的研究和新技术的应用，以提高我们在表型营养遗传方面的知识【102】，实现利用基因和组合分数【103】来筛选并分类那些有可能会变为肥胖的个体【104】。事实上，个体的体重增加和肥胖易感性，甚至在能量限制干预后的减重与反弹，都被认为是其遗传学背景所驱动的。
虽然我们需要更多的实验验证这一结论，不过，目前已经发表了一些有价值的研究，这些研究描述了携带不同单核苷酸多态性的个体中的宏量营养素的相互作用，这些单核苷酸基因与调节食欲、产热和脂质代谢等过程有关【100】。
有研究阐明了特定多态性与食欲之间的关系，在 BMI 超重的男性中发现 LEP 和 FTO 变异与摄入脂肪、糖类和蛋白质之后感知到的饱腹感相关，因此这些遗传变异可能在控制食物和能量摄入的过程中有一定作用【105】。
另一项研究与上述结果一致，该研究表明，相比于没有风险等位基因的个体，FTO 基因中的 rs99399609 风险等位基因个体展现出较低的主观饱腹感，会摄入更多的高能量食物，摄入量比推荐能量值多 350kcal，这表明这些个体的中枢神经系统产生饱腹感的过程受损。
然而一项荟萃分析的结果与上述结果相反，这项荟萃分析表明 FTO 风险基因每复制一次都会出现总能量摄入的显著减少【108】。
另外，一些 GWAS 研究表明，MC4R 的 rs17782313 和 rs17700633 变体与膳食脂肪和总能量的摄入增加相关，相较于非携带者，携带者十年间的 BMI 增加量更大【108】。
总体来说，这些研究为遗传对能量摄入的影响提供了重要的依据。但是，一篇综述提出缺少关于体重管理中 FTO 和 MC4R 基因型与具体宏量营养素（碳水化合物或脂肪）和总能量摄入之间联系的一致性的观点【109】，这说明这一方向仍然需要更深入的研究。
事实上，碳水化合物摄入造成的肥胖反应因人而异，这依赖于基因型，也可能受摄入的糖类的种类和质量影响。在 rs1042714 变体携带者中高摄入量的碳水化合物（>每天摄食量的 40%），与 BMI 增加相关【110】。而另一项涉及碳水化合物摄入量的研究表明，肥胖的机率与 PPARG 中的 Pro12Ala 变体相关【111】。
除此之外，也有确定的证据表明了纤维摄入量与编码脂肪酸酶基因的 rs1800588 的多态性之间存在基因型-营养素交互作用【112】。还有另一项研究，探究了遗传易感性得分（基于 32 个与 BMI 相关位点计算获得）与机体脂肪量之间的联系，该研究表明 BMI 的风险与添加糖的饮料摄入量以及遗传学风险成正相关【113】。
相反地，有一项研究表明了 AMY1（编码淀粉酶的基因）的拷贝数和淀粉摄入量之间的联系【114】，与之前的发现相反，这项研究显示拷贝数的减少与 BMI 值的增加呈正相关【115】。
这些结果凸显了评估碳水化合物质量和数量的重要性，特别是对于那些遗传学上更易肥胖且摄入碳水化合物的类型可能影响其肥胖风险的人群而言【100】。
不同的研究表明了在不同人群中，总脂肪占比、调节食物摄入的基因（如FTO）【116,117】、脂肪代谢相关基因（如 APOA5）【118,119】，与脂肪细胞分化相关的基因（如 PPARG）【120】四者之间的关系。
相较于不携带 FTO 相关风险基因的人群，携带者摄入等量脂肪后表现出的肥胖风险急剧升高【107,116,117】。相反地，APOA5 中 rs662799 变体 C 型携带者若摄入较多脂肪，也不会造成肥胖【118,119】。
此外，有研究分析了三个病例对照研究，发现了 PPARG 中基因变体 rs1801282 的调节作用。在纯合子个体（Pro/Pro）中，脂肪摄入量与 BMI 有直接关联，而携带 12Ala 的个体并未显示出 BMI 与脂肪摄入之间的联系【120】。
除此之外，这项研究还发现了单一不饱和脂肪摄入与 BMI 之间的联系，强调了脂肪的重要性，不只是脂肪总量的重要性，还包括不同遗传学背景影响的差异性【120】。在地中海饮食人群中进行的研究证实了上述结果，研究表明脂肪负荷与脂肪氧化呈负相关。
与这些结果一致的是，其他实验表明携带 FTO 变体 rs9939609 风险基因的人，特别是那些本身患由代谢综合征的人，在摄入大量的饱和脂肪酸（多不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸比例较低）后，腹部开始囤积脂肪【123】。
另外的一些发现进一步证实了膳食中饱和脂肪酸对肥胖风险的重要性。有研究发现，在饱和脂肪酸摄入增加的情况下，APOA2 风险等位基因能够通过调节支链氨基酸和色胺酸代谢，增加肥胖的风险【124 ,125】。
此外，有一些研究者利用针对肥胖的遗传学风险评分，探究了脂肪摄入与遗传学背景之间的相互影响。研究者在比较摄入少量和大量总饱和脂肪酸的人群时，发现了肥胖风险的差异【126】，这证实了之前的研究结论。
这些研究显示，由于能量密度和对食物风味的影响，饮食中的脂肪和相关的营养物质会与基因和脂肪代谢相关的通路互作。而且，与调节饱腹感相关的基因会改变脂肪摄入在肥胖发展过程中的影响【126,127】，但是这方面需要更深入的研究。
一些研究人员报道了基因-蛋白质摄入与肥胖特征的互作。
例如，一项纳入 40 个研究的多人群大范围分析发现与肥胖相关的 FTO 基因变体与蛋白质摄入量增加之间存在显著联系，且携带风险基因的个体的肥胖风险增加【128】。研究者表示，FTO 中肥胖风险基因的存在与蛋白摄入量在脂肪囤积中有着潜在联系【128】。
另外的研究发现，与脂肪量【129】和血液中蛋白含量【130】相关的 CTSS 与蛋白质摄入的比例存在互作，回归分析表明携带风险基因的人群若蛋白摄入量高则会有体重增加的风险【131】。而在东亚人群中，摄入同样的蛋白比例较低的饮食， FTO 风险基因携带者 BMI 和腰围数值更高【132】。
尽管如此，一些研究者强调了蛋白质的来源在肥胖风险和遗传组合中的重要性。比如，研究人员在比较针对肥胖的基因风险评分值高和低的人群时，发现了总蛋白、动物蛋白和植物蛋白的不同相互作用【103】。
因此，蛋白质和具体的氨基酸会在机体体重调节过程中相互影响，而遗传学背景可以解释与肥胖相关的个体间差异。
遗传信息可以帮助确定最佳的饮食干预方案以预防和治疗肥胖及其并发症【100】。为了获得更多关于基因-营养素互作和在不同人群中表现出的交互联系，我们应该进行进一步的研究。从这些研究中获得的知识可以进一步整合到临床实践中，并为处方单提供信息，即依据个人的基因型进行宏量营养素配比【134~136】。
此外，越来越多的研究也开始研究宏量营养素组成、热量限制或特定食物的摄入对特定表观遗传标记的影响，以及它们是如何调节那些与宏量营养素代谢或肥胖风险相关的代谢通路的【137~139】。
表2.人类宏量营养素摄入、肠道菌群和肥胖之间的关系
