2014年，美国电子烟市场欣欣向荣，据调查共有466个品牌，7764种不同风味。这七千多种风味中用到的五花八门的调味剂，所含成分之错综复杂，远超赵敏郡主七虫七花膏之“一百多种配置之法”。要查清到底是什么成分杀害了电子烟使用者，真不是一件容易的事。
撰文 | 菜菜
记得我是在2018年九月的时候，听说了电子烟这种号称“无毒无害的戒烟神器”的。还记得当时振奋不已，因为传统香烟有害健康，已经是铁证如山、板上钉钉的了，而香烟难戒，也是众所周知的世界难题，能有一款无毒无害的戒烟神器，那真是利国利民、功在千秋的大好事呀，绝对应该大书特书的——所以就想多看点资料，才能理直气壮地去安利这个戒烟神器。
那时候，欧美的官方态度，都算是力挺电子烟的，认为电子烟是个两害相较取其轻的戒烟辅助，出的报告都是几百页几百页的长篇大论，读得蛮累的，尤其是读下来发现虽然标题很响，但是其实数据比较弱的时候，有种“你就给我看这个”的读后感。-_-|||-_-|||-_-|||当时很多支持电子烟的数据，都来自问卷调查的“用户感觉”，比如大部分电子烟用户觉得电子烟的害处比传统香烟小……认真说，这类调查数据是有一定的参考价值啦，但是，真的，不足以给人直着腰扯大嗓门帮忙吆喝的底气。
之后，在这一年多的时间里，陆续出街的各种电子烟数据和相关病例，啪啪啪都在反转……
作为一个旁观者感慨良多。总结一下在这段时间学到的知识点：
1）从统计上看，电子烟其实对戒烟没有什么特别优秀的帮助；
2）很多抽电子烟的人并没有放弃传统香烟，两手抓两种都要抽；
3）尼古丁的成瘾性远超大麻，非常难戒；
4）很多原本不抽香烟的人，反而在使用电子烟以后，开始抽起了传统香烟；
5）欧美不少电子烟产品背后的投资者都是传统烟草业，传统烟和电子烟是一个碗里的；
6）电子烟目前并不是经过严格医疗审批的戒烟辅助产品；
7）世界卫生组织明确不推荐使用电子烟帮助戒烟（包括雾化型和加热烟草型）；
8）世界卫生组织推荐的戒烟辅助产品有：①经过严格医疗审批的尼古丁替代产品 ②戒烟药。
【相关的具体数据，以前写过，参见返朴 《政府、商家、医界三方互怼十五年：电子烟到底有毒没毒？ | 摸象记》《国家机构推荐，医学试验打脸：电子烟到底能不能帮助戒烟？ | 摸象记》】
相应地，美国对电子烟的官方态度，在这段时间里也是出现了很大的转变，尤其是自从2019年6月北美地区开始出现由雾化电子烟导致的急性肺损伤以后，电子烟在美国多地被禁，美国疾病预防控制中心（CDC）也官方建议年轻人、孕妇、目前不抽烟的成年人都不要使用电子烟。
在这段时间里，究竟发生了什么？
根据CDC的记录a，他们从2019年6月28日开始，从多个州接到报告，多地都出现了多起使用电子烟后短期内即出现严重肺部损伤的病例。
这类呼吸系统疾病可以说是前所未有，医疗专家们也是一度不明所以，经过仔细分析，感染等各类病因均被先后排除，大家才逐渐认识到，这些病例唯一的共同点，就是患者们都在发病前使用过电子烟：他们都是在使用电子烟之后不久，就出现了严重的呼吸困难、疲劳、胸痛、咳嗽、消瘦等症状，因而不得不住院治疗的，其中有些人甚至需要进行气管插管。一些患者在经过类固醇治疗后症状有所好转，而另一些患者则没有好转——2019年8月23日，美国伊利诺伊州卫生部门报道了第一个在使用电子烟之后引起肺部严重损伤并致死的病例，死者是一名年龄在17-38岁之间的年轻人b。
随后，2019年9月3日，俄勒冈州就报道了美国第二例使用电子烟后肺部严重病变致死案例c。这名死者其实死于2019年7月，当时病/死因不明，直到后来电子烟导致肺病的报道越来越多，通过追溯才发现该死者病前也使用了电子烟，他的病情也与其他电子烟用户的病情一致。
很快地，越来越多的电子烟肺损伤甚至致死的病例接二连三地出现。
2019年9月6日，新英格兰医学杂志NEJM在线发表了一份电子烟肺损伤病例报告[1]，描述了伊利诺伊州和威斯康星州的53名患者的病情：
- 这53名患者多为男性，年龄在16-53岁（年龄中位数19岁；多为青少年患者）；
- 98%的患者出现呼吸道症状，81%出现胃肠道症状，100%出现全身症状。所有患者均有胸部成像双侧浸润（图1）；
图1. 双肺浸润
- 患者的肺损伤可能表现为多种形式，比如急性嗜酸性粒细胞性肺炎、组织性肺炎、脂质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血、过敏性肺炎以及罕见的巨细胞间质性肺炎等；
- 94％的患者都必须住院治疗，32％的患者接受了插管，其中有一人死亡；
- 所有患者都在发病前90天内使用过电子烟，其中绝大多数（94%）在发病前一周内用过电子烟，88%每天使用电子烟；
- 在41名接受详细询问的患者中：61%使用过含尼古丁的电子烟液，80%使用过含四氢大麻酚（THC）的电子烟液，7%使用过含大麻二酚（CBD）的电子烟液，44%既使用尼古丁电子烟液也使用THC电子烟液，其中有7个人除了使用电子烟以外，也抽传统香烟；
- 他们使用过的电子烟产品包括了来自13个品牌的尼古丁烟液、来自14个品牌的THC烟液，口味五花八门，雾化烟液的加热元件也是五花八门；
- 具体致病成分/原因仍然有待调查。
到了2019年9月中旬，两个多月的时间里，病例数量迅速攀升，从哈佛医学院的研究人员在NEJM发表的统计图可见一斑（图2）[2]。研究人员认为，作为烟草的安全替代品进入市场并日益普及的电子烟，可能会构成新的公共卫生威胁[2]。
图2. 2019年7月到9月，全美电子烟病例数量迅速攀升
CDC于是开始建议年轻人、孕妇、目前不抽烟的成年人不要使用电子烟d。
此前在美国如野草一般蓬勃发展、像野马一样无拘无束的电子烟销售，也在同一时期被套上了笼头。
比如说，在马萨诸塞州（麻省），州长于2019年9月20日与医学界开会讨论之后，很快就宣布麻省进入公卫紧急状态，即刻起全州禁售电子烟四个月，既禁止销售烟草型电子烟，也禁止销售大麻型电子烟e。当时，麻省已经累计出现了61例疑似由电子烟导致肺损伤的病例。
之后，医学界给这种电子烟导致的肺损伤起了一个专门的名字，叫做EVALI（e-cigarette or vaping product use-associated lung injury）。
EVALI，即电子烟肺病，是与电子烟使用有关联的肺损伤，可能表现为多种形式，患者多为男性（67%），以年轻人为主，78%的患者年龄不超过35岁（图3）[3]。
图3. EVALI患者的年龄分布。
EVALI患者的肺部会出现大量的伤痕。
比如说，有一位17岁的男性EVALI患者，在2019年9月初因疑似肺炎的症状入院，之后症状不断恶化，双肺出现不可逆转的严重损伤，唯一的生存希望就是双肺移植。
底特律亨利福特医院的医疗团队在10月中旬为这名患者进行了双肺移植，救下了他的性命。
一位参与该移植手术的医生说，当时这名患者的肺已经处于非常恶劣的状态，炎症之重、伤痕之多，是他在二十年肺移植临床经验中从未遇到过的糟糕情况。
到底是什么原因，导致了这些患者的肺伤痕累累呢？又是什么原因，造成了EVALI的突然出现呢？
这就要从雾化电子烟的烟液说起了。
典型的雾化电子烟包括一个电池、一个装液体的容器和一个带加热元件的汽化室，通过电子元件加热烟液来产生气雾。而雾化电子烟的烟液，通常由甘油、丙二醇、调味剂和尼古丁/大麻成分组成。
不断发展的电子烟技术和新产品，对电子烟的安全性提出了挑战，因此，电子烟的安全性问题，远比传统香烟和尼古丁贴布等替代品更为复杂。虽然电子烟烟液里的甘油、丙二醇和调味剂这些成分，多数是口服安全的食品添加剂，但是长期吸入这些物质产生的气雾，会对健康产生怎样的影响，目前只有很少数的动物实验数据，是个大大的未知数。
另外，在缺少监管的美国市场，电子烟新产品曾经像雨后春笋一样层出不穷，在2014年的时候就有了466个品牌和7764种不同的风味[4]。这七千多种风味中用到的五花八门的调味剂，所含成分之错综复杂，让人不由得想到赵敏郡主的七虫七花膏：“毒虫七种、毒花七种，捣烂煎熬而成……七虫七花膏所用七虫七花，依人而异，南北不同……至少也有一百多种配制之法，谁又知道她用的哪七种毒虫，哪七种毒花？”
——七千多种口味的雾化电子烟，烟液成分的复杂程度，绝对能超过"一百多种配制之法"吧？真是相当难以捉摸的。
所以CDC在EVALI暴发后的好几个月里，一遍一遍地贴布告，一遍一遍地说目前还不知道究竟是哪种电子烟设备、哪种烟液、哪种成分造成的那好几百起急性肺损伤……是可以理解的。
电子烟伤人杀人迷案的元凶究竟是谁、作案手法到底怎样？直到今天，也还没有实锤定论。不过，已经有了一位嫌犯：维生素E醋酸酯。
案情是在2019年11月开始出现转折的。
当时，美国疾病预防控制中心宣布，第一次抽丝剥茧地在来自不同地区的29名患电子烟肺病的患者肺液样品中，都检测出了同一个可疑的成分：维生素E醋酸酯（Vitamin E acetate）f。
图4. CDC官网的维生素E介绍
维生素E
维生素E（Vitamin E）是一种脂溶性维生素，是最主要的抗氧化剂之一。溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水，对热、酸稳定，对碱不稳定，对氧敏感，对热不敏感，但油炸时维生素E活性明显降低。在缺乏维生素E后进行补充，能促进性激素分泌，是男子精子活力和数量增加，是女子雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产。
近来还发现维生素E可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应，使末梢血管扩张，改善血液循环。维生素E苯环上的酚羟基被乙酰化， 酯水解为酚羟基后为生育酚。人们常误认为维生素E就是生育酚。
维生素E早在20世纪20年代就被人们发现，Dr. Evans和他的同事在研究生殖过程中发现，在使用完全去除维生素E的饲料后可以引起大鼠的不孕症。曾称为维生素X。1922年国外专家发现一种脂溶性膳食因子对大白鼠的正常繁育必不可少。
1924年这种因子被命名为维生素E。在之后的动物实验中，科学家们发现，小白鼠如果缺乏维生素E则会出现心、肝和肌肉退化以及不生育；大白鼠如果缺乏维生素E则雄性永久不生育，雌性不能怀足月胎仔，同时还有肝退化、心肌异常等症状；猴子缺乏维生素E就会出现贫血、不生育、心肌异常。
1936年分离出结晶体，1938年被瑞士化学家人工合成。
1980年代，医学专家们发现，人类如果缺乏了维生素E则会引发遗传性疾病和代谢性疾病。随着研究的深入，医学专家又认识到维生素E在防治心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病及其他并发症、中枢神经系统疾病、运动系统疾病、皮肤疾病等方面具有广泛的作用。
来源：wikipedia
维生素E是重要的维生素（图4），在蔬菜水果谷物和肉蛋奶中普遍存在，也经常被添加在保健品里，更是护肤品里的常见成分。
而维生素E醋酸酯，是一种天然存在的维生素E衍生物，也是护肤品中最常用的维生素E，无论是作为保健品服用还是作为护肤品成分使用，它都是无毒的。
在电子烟烟液中，这个“天然、安全、无害”的维生素E醋酸酯，会被用作增稠剂和大麻成分THC的稀释剂。
曾有研究显示，维生素E醋酸酯被吸入肺部以后，可能会影响肺部功能。
以雾化电子烟的烟液成分之五花八门，患者们的电子烟使用史之错综复杂，能把侦察火力缩小到某一种成分上，真是挺不容易的。
尤其是在此之前，普遍认为维生素E醋酸酯只在含大麻THC的烟液中存在，由于并非所有电子烟肺病患者都使用过大麻THC烟液，这就给了它不在场证明，让人们一直犹豫，无法肯定它的凶嫌身份。
直到这次，在29名患者的肺液样品中，82%检测出THC、61%检测出尼古丁、100%检测到了维生素E醋酸酯，才总算把它揪了出来。
——也就是说，维生素E醋酸酯并非仅仅存在于大麻THC烟液里，原有的不在场证明，其实是无效的啊。
此后不久，韩国卫生部门官员也宣布在Juul和KT&G公司生产的、不含THC大麻成分的电子烟液中检测出了维生素E醋酸酯这个成分g，说明维生素E醋酸酯在电子烟液中的存在，确实比人们此前了解的更加广泛。
更有意思的是，明尼苏达州的公共卫生部门对两批电子烟液和烟弹进行了成分分析h，在2019年EVALI爆发后收缴的样品，全部都被检出了维生素E醋酸酯成分，但是，在EVALI爆发前的2018年样品中，全都没有检测到这个成分，说明维生素E醋酸酯可能是在2018年以后、2019年才开始成为烟液中的常见成分的。它的出现，与随后暴发的电子烟肺损伤有没有关系呢？
2019年12月20日，NEJM在线发表了一篇论文，对51名美国EVALI患者的肺泡灌洗液进行检测后发现，其中94%（48/51）都测到了维生素E醋酸酯[5]，又再度加重了它的行凶嫌疑。
有科学家在小鼠里做了动物实验[6]，给小鼠呼吸维生素E醋酸酯的蒸汽。让小鼠吸入的维生素E醋酸酯量相当于一名成年人每天使用0.52-1.13毫升含有88%维生素E醋酸酯的电子烟液，两个星期以后，小鼠出现了肺损伤，白蛋白和白细胞水平都大大提高。尤其是，吸入维生素E醋酸酯蒸汽的小鼠在肺部出现了大量载有脂质的巨噬细胞（图5），这一点和在EVALI患者的临床观察数据是一致的，算是给维生素E醋酸酯的犯案嫌疑增加了一笔证据。
图5. 在吸入维生素E醋酸酯蒸气的小鼠支气管肺泡灌洗液里发现大量载有脂质的巨噬细胞（左图，红色），而在吸入丙二醇和植物甘油蒸汽的小鼠支气管肺泡灌洗液里（右图），这种细胞就少得多了[6]。
虽然目前还没有足够的功能数据来坐实维生素E醋酸酯的凶手身份，但医生们认为它很可能在EVALI中起了不好的作用。
而且，以EVALI肺病之复杂，大概率不是独狼作案，维生素E醋酸酯很可能并不是唯一的凶手，而是某个“犯罪团伙”中的一员。
作为电子烟伤人杀人迷案中第一个被揪出来的嫌犯，维生素E醋酸酯在患者们的肺里到底做了什么？它是坏身份吗？同伙帮凶又是谁？这些都还有待继续调查研究。
那么，没有维生素E醋酸酯的电子烟液，就是安全的吗？
抱歉，不一定。电子烟液中还可能会有其它的致病成分。
比如说，曾经有一名17岁加拿大少年，在每天使用雾化电子烟五个月后，患上俗称“爆米花肺“的闭塞性细支气管炎，住院47天i。这种肺病的俗称是源自美国爆米花厂，工人在生产中吸入调味剂二乙酰，会患上这种肺病。因为电子烟液中常含有二乙酰，此前医学界已经对此感到担忧并发出预警，这位不幸的加拿大少年，就成为了一例实证。
再比如说，美国有一名49岁的健康白人女性，在使用大麻雾化电子烟6个月后，患上了巨大细胞间质性肺炎，虽然治疗后有所好转，但是肺功能在30个月后仍然未能恢复。她患上的这种肺病，又叫做硬金属尘肺病，或者“钴肺”，通常见于在硬金属环境中工作的工人。在这位女性的病症，很可能是她使用的电子烟液内检出的钴成分导致的[6]。
简而言之，电子烟并非无毒无害，使用要谨慎。
另外，电子烟引起的肺病，也不是美国独有的，在加拿大、欧洲、菲律宾等地都有发生（图6）。
图6. 全球各国EVALI病例报道。
为什么这个问题会在美国出现得比较多呢？有可能是因为之前美国的电子烟市场着实缺乏监管，电子烟液中的某些致病成分得以在美国市场广泛使用，而其它国家的监管相对比较严吧（比如英国j）。
直到2019年，在以美国为主的电子烟市场上，维生素E醋酸酯空前广泛地使用在烟液里，EVALI在多地陆续出现，甚至造成多人死亡，电子烟的安全性问题才以重磅姿态进入人们的视野。CDC发出电子烟安全性警告之后，电子烟销售得到了一些控制，大量新闻也多多少少纠正了大众心目中“电子烟无毒无害”的观念。随着人们警惕性的增加，EVALI的上升势头也就被迅速遏制住，就像图7里的下坡线反映的那样[3]。
图7. EVALI上升势头被遏制
2020年1月，美国FDA明确禁止了除烟草与薄荷醇口味以外的风味电子烟液的销售k（图8）。
截至2020年2月18日，美国疾病预防控制中心共统计到了2807例EVALI患者，以及68例死亡l。
希望这个数字能封印于此，从此不再增加了。
祝大家平安健康。
参考文献
[1] Layden, J. E. et al. Pulmonary Illness Related to E-Cigarette Use in Illinois and Wisconsin - Final Report. The New England journal of medicine 382, 903-916, doi:10.1056/NEJMoa1911614 (2020).
[2] Hswen, Y. & Brownstein, J. S. Real-Time Digital Surveillance of Vaping-Induced Pulmonary Disease. The New England journal of medicine 381, 1778-1780, doi:10.1056/NEJMc1912818 (2019).
[3] Hartnett, K. P. et al. Syndromic Surveillance for E-Cigarette, or Vaping, Product Use-Associated Lung Injury. The New England journal of medicine 382, 766-772, doi:10.1056/NEJMsr1915313 (2020).
[4] Barrington-Trimis, J. L. & Leventhal, A. M. Adolescents' Use of "Pod Mod" E-Cigarettes - Urgent Concerns. The New England journal of medicine 379, 1099-1102, doi:10.1056/NEJMp1805758 (2018).
[5] Blount, B. C. et al. Vitamin E Acetate in Bronchoalveolar-Lavage Fluid Associated with EVALI. The New England journal of medicine 382, 697-705, doi:10.1056/NEJMoa1916433 (2020).
[6] Fels Elliott, D. R. et al. Giant cell interstitial pneumonia secondary to cobalt exposure from e-cigarette use. The European respiratory journal 54, doi:10.1183/13993003.01922-2019 (2019).
参考资料
a. https://www.cdc.gov/media/releases/2019/s0821-cdc-fda-states-e-cigarettes.html
b. https://www.bbc.com/news/world-us-canada-49452256
c. https://www.oregon.gov/oha/ERD/Pages/State-Investigating-Death-Severe-Lung-Illness-Link-Vaping.aspx
d. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html
e. https://www.bostonglobe.com/news/marijuana/2019/09/24/governor-baker-make-vaping-announcement-amid-spate-lung-illnesses/o8sO6mf3GOmX4mOpLLtcEL/story.html
f. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html
g. https://www.reuters.com/article/us-southkorea-vaping-juul/south-korea-finds-some-liquid-e-cigarette-products-have-ingredient-linked-to-lung-illness-idUSKBN1YG15C
h. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/68/wr/mm6847e1.htm?s_cid=mm6847e1_w
i. https://www.cmaj.ca/content/cmaj/early/2019/11/20/cmaj.191402.full.pdf
j. https://www.reuters.com/article/us-health-vaping-britain-idUSKBN1WT1XP
k. https://www.hhs.gov/about/news/2020/01/02/fda-finalizes-enforcement-policy-unauthorized-flavored-cartridge-based-e-cigarettes.html
l. https://www.cdc.gov/tobacco/basic_information/e-cigarettes/severe-lung-disease.html
