RNA 疗法，指以 RNA 为基础的药物或疫苗，被广泛认为是最有前景的治疗手段之一。
人类对抗疾病的漫长历史中，科学家构思图纸，制药者锻造兵刃。目前来看，抗体药物、小分子抑制剂和 RNA 疗法，是未来分子靶向治疗时，医生手中最锋利的三把尖刀。相比另外两者，从中心法则获得灵感的 RNA 疗法剂量更轻，临床依从性更好，想象空间也更加广阔。
上世纪 70 年代，反义核苷酸的概念首先被提出。90 年代，RNA 干扰技术和 mRNA 药物的设想相继迸发，几条发展路线相互独立却又时而重叠，吸引了产业、学界、资本的高度关注。进入新世纪后，RNA 疗法的关注度达到鼎盛。2001 年，siRNA 技术被《科学》杂志评为当年十大技术进步之一。CureVac、Alnylam、BioNTech、Moderna 等公司相继成立，专注 RNA 疗法的开发和应用。
与此同时，中国的 RNA 疗法也开始发展，大批归国人才携技术和资源创业，多在江浙一带落户，形成独特的小核酸产业集群。十多年来，在政策逐渐放开，资本逐渐聚拢的良性环境下，国内 RNA 企业稳步发展。
在技术上，CB Insights 中国倾向于将 RNA 疗法分为以下三大类别：
第一是以核酸（DNA 或是 RNA）作为靶向的疗法，这其中主要包括单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的RNA干扰药物（RNAi）以及其它小分子药物。而双链 RNA 干扰药物又以 siRNA（小干扰 RNA）以及 miRNA（微小 RNA）为主。
第二是利用自身三维结构，以蛋白质为靶向的 RNA 分子药物，RNA 适配体药物属于这一分类。
第三是以编码蛋白质为目的 RNA 疗法，这其中主要包括 mRNA 药物（IVT mRNA）以及 mRNA 疫苗等。
CB Insights 中国团队为了寻找具备核心技术，拥有影响未来能力的 RNA 企业，根据 DPTC 体系（Depth、Popularity、Tendency、Collaboration），从四个维度全方位评估企业的自身实力、外界态度、发展趋势和合作表现，评选出了本次针对 RNA 疗法及上下游公司的榜单。
榜单所涉及的企业范围包括从事 ASO（反义核苷酸）、RNAi（包括 siRNA 和 miRNA）、mRNA 药物及疫苗、RNA 适配体等技术的研发、产品生产，以及相关 CRO、CMO 等服务的中国企业。
上榜理由：苏州瑞博生物于 2007 年 1 月在江苏昆山注册成立，是国内 siRNA 领域的领军企业。公司已经申请发明专利 60 多项，其中得到授权的有 28 项，这一数据在同类企业中名列前茅。
截至目前，瑞博生物已有三项试验进入临床开发阶段，其中针对 NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）的研究已进入临床 III 期。技术层面，瑞博生物通过授权和自研，已经掌握了包括脂质纳米颗粒（LNP）和缀合载体（特指GalNAc）等递送方式。同时，公司自研了小核酸液相合成技术，产业边际扩展至上游单体制备、药物研发设计、以及载体生产等环节。
与知名外企的合作是瑞博另一大亮点。和夸克（Quark Pharmaceuticals）成立合资公司，获得Life Technologies、Ionis 技术授权或商业化许可，都成为瑞博占领技术、市场高地的重要砝码。目前瑞博生物共完成 4 轮融资，资方名单中不乏高瓴、中金等顶级资本，融资规模总计 10.68 亿人民币，独角兽潜质初显。
上榜理由：苏州圣诺生物 2008 年 3 月在国内注册成立，是美国公司 Sirnaomics 在中国的研发与运营主体，创始人陆阳博士是最早投身 RNAi 领域的产学界专家之一。受益于中美两地的并行布局，圣诺得以在学术资源、研发进度和供应链管理上获得来自美方的优势，同时又能借力国内政策和资本助推、开辟方兴未艾的中国市场。
圣诺的研发管线包括肿瘤和抗纤维化疾病两个主要方向，目前已经有两项在美国的研究项目进入临床II期。值得一提的是，该研究候选药 STP705 采用多肽聚合物纳米导入技术（PNP），这种递送方式也是圣诺的核心技术亮点之一。据圣诺官方透露，其第三代 PNP 技术可以通过红外线实现实时定点激活药物。
截至目前，圣诺共完成三轮融资，最近一次发生在 2019 年 4 月，融资规模达到 4700 万美金，投资方包括华润正大生命科学基金等投资机构。
上榜理由：中美瑞康是榜单中唯一采用 RNA 激活（RNAa）技术的企业，由李龙承教授在 2016 年创立。目前该公司已经获得 5000 万元人民币投资。
不同于 siRNA 或 miRNA 的抑制基因表达机理，由李龙承自研的 RNAa 技术旨在开启内源性基因表达，通过恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。英国公司 MiNA Therapeutics 也采用了 RNA激活技术，已有项目进入临床I期阶段。
RNAa 技术能够表达蛋白质的特性，能够解决许多由于蛋白表达不足而致病的情况，弥补现有小核酸疗法只能抑制蛋白表达的空缺。如果产品研发进程顺利，即相当于开辟了全新的细分领域，市场前景十分可期。中美瑞康目前共有针对肿瘤、肝脏疾病等不同病症的 12 个在研项目，其中治疗膀胱癌的项目 RAG-01 已进入临床前阶段。
上榜理由：斯微生物于 2016 年在上海注册成立，创始人是李航文博士。公司的 mRNA 药物治疗领域为传染病和肿瘤两个类别。
由于 2020 年的突发疫情，斯微生物研发管线中新冠病毒疫苗的优先级被提升至最高。除此之外，针对几种肿瘤的疫苗也已进入概念验证和临床前审批阶段。业务规划上，斯微生物涵盖了药物研发、递送系统设计、mRNA 合成和生产，前后向一体化程度颇深。技术层面上，斯微生物采用了 LPP 纳米递送平台，即双层外壳的磷脂结构。相比传统的单层结构，双层结构具有更高的安全性和转染率。
截至目前，斯微生物已经完成 4 轮融资，从 2017 年开始保持一年一次的频次，其中包括 2019 年 8 月公布的近亿元 A 轮融资。
上榜理由：苏州艾博生物科技于 2019 年 1 月成立，创始人是英博。英博曾在 Moderna 从事 mRNA 疫苗研发工作，具有多年资深从业经验和技术背景。
艾博科技专注于 mRNA 疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域，疫情期间联手军事科学院、沃森生物等研究机构、上市公司共同研发针对新冠病毒的疫苗。目前艾博科技的主要盈利模式，是接受来自药厂的专利支付费用及销售分成，并承担药物的前期设计、理论验证和临床试验部分。
成立一年多的艾博科技完成了首轮股权融资，投资方为西安泰明投资基金和 Pantera Capital。
上榜理由：深圳深信生物科技成立于 2019 年 11 月，创始人李林鲜博士师从 Moderna 创始人 Robert Langer 教授，在 mRNA 特别是 LNP 递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，曾为数家全球大型生物制药厂商 mRNA 技术及产品研发应用提供载体技术支持。曾获得 2017 年《麻省理工科技评论》中国 “35 岁以下科技创新 35 人”。
在业务规划层面，深信生物主要在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线。目前该公司有多项试验同步进行，部分已经进入临床前研究。值得一提的是，深信生物是国内为数不多针对罕见病开发 mRNA 疫苗的初创公司。
在技术层面上，深信生物在 LNP 递送系统的研发上具有核心竞争优势，公司拥有国际领先的 LNP 递送平台技术，可以满足不同类型的 mRNA 药物对递送的需求，是国际上少数拥有 mRNA 递送技术核心的公司。其自研的新一代递送技术在特异性抗原免疫反应上表现突出，并于去年 10 月发表在了 Nature Biotechnology 上。
上榜理由：苏州吉玛基因作为国内小核酸科研试剂和药物研发生产的主要企业之一，具有国际领先的 siRNA 化学合成的技术能力，是目前国内最大 siRNA 相关产品生产商。2014 年 1 月吉玛成功挂牌新三板，市值约为 5.16 亿人民币。
公司业务除了包含 RNAi 产品生产、科研服务以外，还在积极布局 RNA 诊断试剂以及 RNA 创新药物研发。在此次疫情当中，公司参与了新冠病毒新药开发和诊断试剂盒的生产，是“国家抗突发病毒传染病给小核酸创新药物应急平台重大专项”的参加单位之一。根据吉玛官方披露，公司今年计划开工建设 RNA 单体生产车间、RNA 原料药 GMP 生产车间和制剂车间，旨在进一步完善自身技术平台。
公司创始人兼首席科学家张佩琢博士曾入选国家“千人计划”，为苏州市生物医药领域入选国家“千人计划”第一人。
上榜理由：广州锐博拥有亚洲领先的核酸药开放式技术平台，并在全球范围内提供 CDMO/CMO 整体解决方案。早在 2016 年就获得 NMPA 颁发的寡核酸原料药生产许可证，同时拥有全亚洲最大的 GMP 寡核酸原料药基地。
目前锐博的主要服务业务包括核酸药物（siRNA、反义核酸、miRNA、CRISPR 以及其它）的发现、工艺和分析开发、CMC 服务、原料药生产以及药品注册事务。公司寡核酸新基地合成规模将达到 1.8Mole，纯化产量 4000L/h，拥有 5 条不同生产规模的生产线。
2017 年 11 月，GE 医疗与锐博签署核酸药物研发生产战略合作协议，并向锐博制药提供了最先进的高内涵细胞成像分析系统以及核酸合成生产系统，进一步提升了公司的硬件实力。公司创始人张必良博士系国家“千人计划”特聘专家，曾在美国麻省大学医学分子医学系和生物化学与分子药理系任教，主要从事 RNA 化学生物学小干扰 RNA（siRNA）的设计与合成工作。
行业现状总结及趋势展望
RNA 行业特点
本次榜单的 8 家企业中，除去吉玛基因在新三板上市以外，其余全部处于未上市阶段。根据已披露的信息，瑞博生物和斯微生物共经历了 4 次融资，次数最多。圣诺生物共完成 3 轮融资，艾博科技和锐博生物各有 1 轮股权融资，中美瑞康、深信生物未公开融资信息。
从资方的情况来看，苏州瑞博生物获得了最多投资机构青睐：共有 26 家私募、VC 和企业战投投资了瑞博生物。斯微生物次之，资方共计有 10 家机构，圣诺生物有 8 家。
和中国相比，美国 RNA 企业的发展更加成熟，目前已有不少上市公司。CB Insights 中国团队统计了全球领先 RNA 企业上市公司的市值，Moderna 是目前 RNA 领域市值最高的企业，达到 241.96 亿美金（截至 2020 年 5 月 14 日），超过 100 亿美金市值的有 Moderna、Alnylam、BioNTech 和 Sarepta。
图 | 全球领先 RNA 企业市值（截至北京时间 2020 年 5 月 14 日收盘）
从经营状况来看，大部分 RNA 企业均未盈利，目前只有 Ionis 和 Arrowhead 实现净利润为正。2019 年收入和净利润最高的都是 Ionis，分别达到 11.23 亿美金和 2.94 亿美金。
图 | 全球领先 RNA 企业 2019 年收入及净利润（来源：各公司 2019 年财报）
由此可见，前期高昂且持续的研发费用使得成本一项居高不下，而在研药物距离获批上市还有一定距离，导致即使是头部 RNA 疗法企业，也有很多远未到达盈亏平衡点。
不过，由于大型药企开始布局这一领域，不少初创公司获得了来自大厂的资金支持，以期合作研发、技术转让，有些药企则直接进行战略收购，以补强自身版图。此外，投资机构也正瞄准这一赛道，重仓配置医疗领域。
2019 年 11 月，诺华豪掷 97 亿美元收购了 TMC，将 Inclisiran 这款 siRNA 药物纳入己下。该药物是一款长效 PCSK9 抑制剂，用于降低低密度胆固醇。2020 年 4 月，Alnylam 收到了来自黑石生命科学（Blackstone Life Sciences）的 20 亿美金的投资，用于支持其新药的研发以及加快商业化进程。
图 | 反义核苷酸药物机理（来源：Ionis Pharmaceuticals 官网）
在 RNA 疗法中，RNA 链的长短大到 mRNA 的上千个核苷酸，小到反义寡核苷酸药物的 8-50 个核苷酸都有。而 siRNA 和 miRNA 通常为 20-25 个 bp 左右。以 ASO 药物作用机理为例，研究人员所设计出的反义寡核苷酸单链药物可以精准地与编码致病蛋白的 mRNA 互补配对，从而有效地将基因“关闭”，调节或者抑制致病蛋白的合成。
全球目前有 100 多个 RNA 疗法进入了临床的各个阶段。市场上已有的 10 款上市的 RNA 疗法中，包括 7 个 ASO 药物，2 个 RNAi 药物和 1 个 RNA 适配体药物。不难发现，在上市的 ASO 药物中，除了 2 款来自于 Sarepta 公司，其余均来自于 Ionis 公司或是 Ionis 公司与其他药企共同研发。而 RNAi 药物更是被 Alnylam 所包揽。万众瞩目的 mRNA 疫苗以及 mRNA 药物目前尚未有获批上市的产品。
图 | 目前已被 FDA 批准上市的 RNA 疗法药品以及上市年份（来源：公开资料整理）
从适应症的角度上来看，RNA 疗法已经在神经系统疾病、眼部疾病以及肝病的治疗当中，取得了阶段性的成功，而在治疗肌肉疾病中也显示了部分疗效。根据 CB Insights 平台显示，由于 Covid-19 疫情的影响，RNA 疗法在新闻中被提及的次数节节攀升。
图 | RNA 疗法近五年在新闻中被提及的次数（来源：CB Insights）
mRNA 疗法的兴起
虽然 mRNA 疫苗在此次疫情当中大出风头，但是 mRNA 疫苗仅仅是 mRNA 疗法中研发进度较为靠前的一个方向。相比于传统的药物，mRNA 疗法有着它非常显著的优势。
由于 mRNA 是人体内所有蛋白质翻译的基础，从理论上来讲，科学家们可以利用 mRNA 在细胞内合成任意他们想要的蛋白质，其所涉及到的蛋白质广度是目前传统药物无法比拟的。其次，许多与疾病相关的功能蛋白均以蛋白复合体的形式存在，而在 mRNA 疗法中，细胞可以自动将 mRNA 修饰，并完成后续的蛋白复合体的组装。
mRNA 技术发展路径通常是从传染病疫苗向癌症疫苗发展，从局部性疗法向全身性疗法发展。目前 Moderna 公司临床进度最快的管线项目有 mRNA-1647 巨细胞病毒（CMV）疫苗、与 Merck 合作的 mRNA-4157 个性化癌症疫苗（PCV）以及与阿斯利康合作的 AZD8601 局部再生性疗法，该疗法主要是通过局部组织注射编码 VEGF-A 的 mRNA 来引导血管的生成并改善血液的供应，从而治疗心肌缺血等心血管疾病。三个管线项目目前均处于临床二期的阶段。
图 | mRNA 疫苗制作流程及周期示意图（来源：Moderna Vaccines Day Presentation）
mRNA 预防性传染病疫苗相比于其他 mRNA 疗法进展较为顺利，其原因是得益于 mRNA 疗法的“缺陷”刚好符合疫苗的特质。由外源 mRNA 引起的免疫反应一定程度上有利于疫苗的效果，同时相比于以治疗为目的的药品来讲，疫苗要求的蛋白表达量较低，导致整体对技术设计的要求更低。当然，相比于传统的疫苗而言，除了安全性、有效性的保障以外，mRNA 疫苗能够快速而廉价的大规模生产是在面对病毒变异和传染病爆发时最大的优势。
除了药物递送，RNA 疗法还需要什么？
当人们提到 RNA 疗法，第一个想到需要突破的地方就是递送方法。目前主流的两种递送方式为脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）和 GalNAc 偶联技术。LNP 的有效性和安全性已获得 FDA 认可，在很长一段时间内占据主流地位。
事实上这两种方法都不算是很新的递送方式，只不过近些年才开始与 RNA 疗法结合在一起。N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）可以以三价态的方式共价缀合到不同序列的 siRNA 的正义链 3′ 末端，从而形成 GalNAc-siRNA 单缀合物。同时，缀合物与肝脏表面细胞具有较高的亲和力并具有迅速内化能力，该过程可以实现特异性结合膜蛋白并将 siRNA 递送进入胞内。
Alnylam 公司就是 GalNAc 偶联技术中的头号玩家。2019 年底，Alnylam 公司旗下药物 GIVLAARI (givosiran) 在美国获批上市，成为首个使用采用 ESC-GalNAc 递送技术的RNAi药物，开创了 RNAi 疗法的全新时代。同时，Alnylam 公司还公开了其核酸修饰技术的思路，加速了整个 RNAi 行业的发展。
虽然 GalNAc 的优点很多，包括高度维持 RNAi 的稳定性、弱化脱靶效应、增加特异性等，但是它仅靶向肝脏的特点大大局限了 RNAi 疗法的适用范围。不管是 LNP 还是 GalNAc，递送技术上的不足给其他公司留下了很大的改进空间。
CB Insights 中国认为仅仅关注 RNA 疗法中递送技术选择与改进是远远不够的。从研发层面上来讲，对于靶点的选择、RNA 化学修饰手段、基因表达的调控方式、mRNA 药物最终蛋白表达量以及免疫原性等问题上都值得被关注。
除此之外，一个成熟可商业化的疗法中每一个环节都是至关重要的。两相比较下，美国拥有更完备的产业链条：从上游 RNA 单体的合成，原料药、辅料、制剂的制备，到各类研发、生产和销售服务方案的提供方。
放眼国内，从事上游生产的供应商寥寥可数，目前尚且能支撑不大的市场需求。然而，CB Insights 中国认为，5-10 年之内是 RNA 疗法的快速成长阶段，等到规模呈指数级增长之后，上游产能的不足会成为木桶上最短的一块板。不过，对于试图切入 RNA 上游的从业者来说，这也同样提供了巨大的机会。
靶向 RNA 的小分子药物蓄势待发
图 | 全球十大未上市 RNA 疗法企业累计融资额（来源：CB Insights）
通过 CB Insights 数据平台统计发现，全球十大未上市 RNA 疗法公司中，有 4 家公司（Arrakis、Accent、Twentyeight-Seven Therapeutics 以及 Expansion）是开发 RNA 相关小分子药物，表明靶向 RNA 的小分子药物受到了市场广泛的关注。
在很长的一段时间里，科学界都承认“RNA 靶标的不可成药性”，然而，近年来的研究成果动摇了这一说法，并受到了各大药厂的广泛关注。RNA 小分子药物研发商 Expansion Therapeutics A 轮融资额就高达 5500 万美元，背后投资者不乏诺华和赛诺菲两大医药巨头的创投基金。2020 年 4 月，罗氏与 Arrakis Therapeutics 签订了一项战略合作和许可协议，旨在共同开发靶向 RNA 的小分子药物。
靶向 RNA 的小分子在一定程度上可以与其他 RNA 疗法药物互补。但同样是在 RNA 层面上进行调节，小分子的优势在于它们可以口服，并能够作用到更多的器官，这就意味着跳过了药物递送这一难点环节。小分子药物是 RNA 领域的另一片蓝海，值得企业长期关注。
整体而言，RNA 疗法相比与其他成熟的治疗手段还处于非常早期的阶段。从科学发现到行业应用，RNA 疗法领域不过短短数十年，但它所承载的想象力和未来却是无限的。无论是基因治疗还是免疫疗法，人类都在逐渐接近生命的本质，而这些行业从业者所做的一切，是比经营企业获得利润更加有意义的事情。
从全球视角看，中国 RNA 领域的发展已经能和欧洲并驾齐驱，处在世界的前列。对于国内从业者来说，强大的技术基础、日渐助推的政策都为之提供了优渥的先决条件。CB Insights 中国团队相信这必将是一个蓬勃发展的行业，也希望能与企业一道，为社会创造更大的价值。
