Holobiome——一家总部位于美国马萨诸塞州的初创公司，正在以肠道菌群为切入点，寻找自闭症、焦虑症和阿尔茨海默症等多种疾病的治疗方案。
自 2015 年成立以来，在 5 年的时间内，Holobiome 已经创造了世界上最大的人类肠道菌群库之一。首席执行官 Phil Strandwitz 预测，该公司的第一次人体试验将在 1 年内开始。
Holobiome 是近年来涌现的 “微生态制药” 初创公司之一。对于这些公司而言，同一种诱惑摆在他们面前：神经疾病和精神障碍的药物开发已经严重滞后，许多现有的药物并不适用于所有的病人，并且会产生严重的副作用。与此同时，随着研究的不断突破。越来越多人认为 “心理生物学（Psychobiotics）” 可能正在为人类带来具有前途的替代疗法。
探寻神经和精神疾病的生物学解释
生活在我们体内的微生物数量甚至超过了我们身体自身的细胞。肠道微生物群的重量约为 2 公斤，包含了多达 2000 万个基因，比 1.4 公斤的人脑还重。研究人员认为，这些微生物可能对人体产生了与大脑同样重要的影响。
肠道疾病和大脑疾病之间往往存在着有趣的联系。在数千年前，古希腊人就发现，当消化道产生过多的 “黑色胆汁” 时，人就会出现精神障碍；早在微生物被发现之前，一些哲学家和医生就认为大脑和肠道是塑造人类行为的伙伴。
现代医学则发现了更多联系点，例如，许多肠易激综合征患者同时患有抑郁症，自闭症患者往往有消化问题，帕金森氏症患者容易便秘。一项动物实验发现，将精神分裂症患者的肠道菌群移植到正常小鼠体内，会诱导后者出现精神分裂的相关行为。
研究人员还注意到，肠道内某些细菌的缺乏与抑郁症相关。鲁汶大学（Catholic University of Leuven）微生物学家 Jeroen Raes 和他的同事于 2019 年 4 月在《自然微生物学》杂志上公布了一项 1000 多人规模的研究，这项研究中分析了两组人的肠道菌群，两组人分别来自比利时和荷兰。研究发现，两组人中的抑郁患者相比普通人，肠道内都缺乏两种细菌。
同时，研究人员也发现了肠道微生物影响大脑的方式：部分微生物分泌的信号分子可通过血液进入大脑，部分微生物可能通过位于肠道内壁的 “神经末梢” 细胞将信号传递给迷走神经。2015 年，研究人员发现肠内分泌细胞（被认为是与大脑进行通信的主要感觉接受器）实际上包含神经末梢，它们似乎可以直接和迷走神经元进行通信，从而跟大脑交流信息。2020 年 3 月，弗林德斯大学（Flinders University）的科学家首次识别出一种特殊类型的感觉神经，其末端位于结肠下部的多层组织上，“我们的研究确定了涉及到的两类神经元，以及它们在结肠包括肌肉和粘液膜在内的一个范围层中的位置，这些层可能能够探测到感官刺激并传达给大脑。”
此外，越来越多的研究者认为炎症是自闭症和躁郁症的关键因素，部分研究人员通过炎症将自闭症、躁郁症等疾病与肠道菌群联系起来。
众所周知，自闭症儿童患者不但大脑功能失常，而且 95% 的人都伴随着肠道问题和腹部肿胀；此外，患者还时常感染和过敏，并且服用过多种抗生素。加州大学戴维斯分校的 “精神与生命研究所” 证实，70% 的自闭症儿童患者都有免疫功能变异问题。哈佛大学神经学系的助理教授 Martha Herbert 认为，自闭症的本质是一种能改变大脑功能的系统性代谢紊乱症。人体超过 60% 的免疫系统位于消化道，一旦这个关键系统失去平衡，免疫系统的扳机就会被触发。由此，Martha Herbert 提出了自闭症的金字塔（Ziggurat）模型：我们能观察到的自闭症症状只是冰山一角，仍需要挖掘潜在的功能异常及病理过程，从功能医学及整合医学的角度看待自闭症。
图丨Martha Herbert（来源：Youtube）
2019 年 5 月 30 日，来自加州理工学院（Caltech）的 Sarkis K. Mazmanian 实验室在 Cell 杂志上发表了题为《Human GutMicrobiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice》的论文。文章表明，在移植自闭症患者的肠道菌群后，无菌小鼠及其后代会出现自闭症的核心行为学表型，还会导致小鼠大脑中自闭症相关基因的可变剪接出现异常。微生物组及代谢组学分析指出，特定类型的微生物及其代谢产物是引发行为学异常的关键；部分代谢产物可明显改善自闭症小鼠模型的行为学异常并调节大脑的神经兴奋性。这一研究表明，肠道菌群可通过生成具有神经活性的代谢产物而调控小鼠的行为，提示肠 - 脑互作是自闭症发病和治疗的关键环节之一。
巴尔的摩卫生系统的临床心理学家 Faith Dickerson 博士致力于研究躁郁症和其他严重精神疾病患者的肠道菌群，她和她的同事发现，在住院的躁郁症患者中，炎症水平升高的人更有可能在六个月内再次入院；在此后的另一项实验中，他们发现，住院后服用益生菌类药物的躁郁症患者，在出院后的 6 个月内仅有 8 人再次入院，而服用安慰剂的人中有 24 人再次入院。Dickerson 博士认为，益生菌类药物改善了患者的肠道菌群，从而对躁郁症的治疗效果产生了正面影响。
一些研究人员也将目光聚焦于母亲妊娠期间的炎症对儿童造成的影响。2010 年，一项针对 1980 年至 2005 年在丹麦出生的所有儿童的研究发现，母亲在妊娠头三个月如果出现感染，所产胎儿的自闭症风险将是常人的三倍；同时，妊娠中期的感染也将导致胎儿 1.42 倍的自闭症风险。早前，科学家在动物研究中也发现了相似的结果，此后这种影响的机制得到了更进一步的阐明。2016 年刊登在 Science 的一篇论文中，来自美国麻省大学医学院（University of Massachusetts Medical School）等机构的研究人员揭示出了发生这种现象的一种可能性机制。研究人员对小鼠进行研究发现，重度炎症发生过程中，母亲机体中的免疫细胞就会激活，产生一种免疫效应分子 IL-17，从而干扰胎儿大脑发育。研究者在感染母亲的后代机体中发现了其行为异常的表现，包括社交能力、重复性行为的缺失等。随后，他们在诱导炎性反应前对母体机体中的 Th17 细胞失活（IL-17 可以通过 Th17 细胞产生），结果显示，后代小鼠并没有表现出任何行为异常现象，而当给予感染母体机体中可以阻断 IL-17 的抗体时，这种异常行为也会消失。然而研究者并不清楚在小鼠中进行的研究有多少可以转化到人类研究中。
Charlotte Madore 等人的一项研究则是将母亲怀孕期间的炎症、饮食、肠道菌群和自闭症联系到了一起，这项名为《Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota》的研究发表在 Neural Plast 上。
图丨神经炎症与母体免疫激活、肠道微生物组和 n-3 多不饱和脂肪酸之间的关系。（来源：上述论文）
Charlotte Madore 等人认为，自闭症的发病机制与胎儿在发育中的大脑中由母体免疫激活所触发的神经炎症有关；神经炎症本身是受母体免疫激活、肠道微生物组和 n-3 多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）缺乏等环境因素影响的过程，这些因素之间的串扰使情况变得十分复杂，例如，n-3 多不饱和脂肪酸的摄入不足，不可避免地会影响肠道微生物的组成以及母体免疫激活反应，可能会增强促炎反应，导致自闭症的风险增加。
虽然可归属为 “心理生物学” 的研究成果越来越多，但至今为止，肠道菌群影响神经疾病和精神障碍的具体机制仍然有待进一步阐明。
爱尔兰科克大学（University College Cork）食品药物代谢中心（APC）的神经药理学家 John Cryan 和精神病学家 Ted Dinan 是 “心理生物学” 这一专有名词的提出者，他们的团队走在了脑 - 肠轴研究的前列。关于肠道菌群与大脑之间可能的交流途径，他们有三种猜想：
首先，细菌产生的化学物质可能会影响从消化系统中数百万个神经末梢通过迷走神经发送到大脑的信号。
其次，APC 的研究表明，某些肠道细菌（例如双歧杆菌）会产生一种称为色氨酸的氨基酸，这是一种会影响情绪的、必不可少的神经递质 5 - 羟色胺的重要组成部分。但当肠道菌群发生某些变化，就会影响 5 - 羟色胺的正常产生，例如，研究表明，抑郁症患者更容易将色氨酸转化为酪氨酸，而不是 5 - 羟色胺。
第三种可能性是，细菌影响了大脑中的基因表达。当微生物消化纤维时，短链脂肪酸作为副产物被释放出来，这些短链脂肪酸可能通过血液来到大脑，并在大脑充当表观遗传调节剂，在 DNA 序列不发生变化的情况下通过对基因的修饰来调控基因的表达，达到调节大脑功能、影响情绪的作用。
科研突破引发微生态制药“淘金热”
虽然研究人员观察到了肠道菌群与神经和精神方面的疾病存在各种关联性，但要从这些关联中找出有效的治疗方案并不容易。
John Cryan 和 Ted Dinan 在科克大学的同事 Gerard Clarke 同样从事肠道微生物的研究，他表示：“知道宿主在生理学的某一方面受到肠道微生物的影响是一回事，而将这种影响转化成药物靶点则是另一回事。”目前，Gerard Clark 的研究小组与一些公司进行合作，并在健康的志愿者身上测试一些压力管理方面的药物。在他看来，从研究到治疗还有很长的路，“必须更好、更准确地了解影响的机制。”
不过，Holobiome 并没有那么耐心。
首席执行官 Phil Strandwitz 在 2015 年创立了这家公司，当时，Phil Strandwitz 还是东北大学金 · 刘易斯微生物实验室（Kim Lewis’s microbiology lab at Northeastern University）的研究生。据其导师 Kim Lewis 回忆：“在入学前，Strandwitz 曾向我表示，只有我在他毕业后协助他创办一家公司，他才会加入我的实验室。”Kim Lewis 同意了这一要求，但他认为 Strandwitz 至少需要 10 年才能创办一家这样的公司。最终，Strandwitz 只用了 4 年。
Kim Lewis 有一位在分离和培养土壤微生物方面的合作伙伴 Gavrish，Strandwitz 从 Gavrish 那里学到了他口中的“培养的艺术”（ “art of cultivation” ）。当时，只有大约 25% 的肠道细菌可以在实验室里培养，是 Gavrish 教会了 Strandwitz 如何让生长缓慢、对环境挑剔的微生物有机会在实验室环境中生存。现在，Strandwitz 声称他们“已经培养了大约 70% 的已知的人类肠道微生物”。如果是真的，这将是其他实验室无法比拟的数字。
Strandwitz 在培育微生物的过程中发现的一种生长因子（growth factor）是他实现创业梦想的关键。他和同事分离出了一种细菌，这种细菌不能在典型的培养基上生存，而是需要一种叫做γ- 氨基丁酸（GABA）的氨基酸才能生存。GABA 是一种抑制大脑神经活动的神经递质，它的失调与抑郁症和其他心理健康问题有关，研究人员推断，如果这种细菌必须在有 GABA 的环境下才能生存，那么一定是其他一些微生物在制造 GABA，找出 GABA 的 “生产者” 可能也就意味着找出了“药物”。
Strandwitz 和他的同事开始在含有依赖 GABA 的细菌的培养皿中一种一种地添加肠道微生物，最终发现了 GABA 的“生产者”，并据此申请了专利，将这种细菌或其产物用于治疗抑郁症或其他精神障碍患者。此后，Holobiome 进一步确认，这种细菌可以在小鼠的消化道内产生 GABA。
加州大学圣地亚哥分校的微生物学家 Jack Gilbert 测试了 GABA 在小鼠身上的治疗潜力，他的团队和 Holobiome 都观察到，经过 GABA 治疗的小鼠更有可能在不舒服的温暖表面停留更长时间——这是一项内脏疼痛耐受性的测试。研究人员猜测，也许是因为体内 GABA 含量的升高使它们平静下来。“很明显，GABA 的确具有神经调节作用，”Jack Gilbert 表示。
不过，GABA 的体型太大，无法穿过血脑屏障到达大脑，研究人员猜测这种分子可能通过迷走神经或肠内分泌细胞起作用。此外，Strandwitz 也承认，这种细菌可能不仅仅能促进 GABA 的产生，它们产生的分子可能对大脑和身体施加了其他的影响，从而缓解抑郁症的症状。
真相仍然处于云遮雾障之中，但 Strandwitz 和 Jack Gilbert 对这些不确定性并不担心，“如果我们发现它对于疾病的缓解有益，且并未发现任何副作用，我认为没有任何理由不进行临床试验。”Holobiome 已经鉴定出 30 种可能产生 GABA 的细菌，并对它们进行了排名。现阶段，Holobiome 正在征集外部制造商，以确定哪种产生 GABA 的细菌最适合大量生产；此外，Holobiome 还在研究伦理方面的问题，他们希望能够在 2021 年初开始临床试验。
并非所有人对此都抱着激进的态度，一些人担心创业者的创业热情可能已经过于超前，以至于走在了科学的前面。在大量风险投资的支持下，各类微生态制药初创公司蜂拥而上，有些靶点很有前途，得到了大量证据的支持，另一些则不然。
此外，微生态药品不一定能达到与常规药物相同的疗效标准。要作为一种药物上市，必须通过临床试验证明其对特定疾病的有效性，并获得美国 FDA 或其他国家的同类机构的批准，到目前为止，美国大多数微生态药品都是益生菌药物，其监管门槛较低。
这个领域还面临着相当多的科学问题。伊利诺伊大学（University of Illinois，Chicago）生物学家 Beatriz Pe?alver Bernabé 表示，除了 “动物试验的结果和人体试验的结果会有多大程度上的差异” 这类常见问题之外，人体微生物组也具有相当的复杂性，“我不认为‘一刀切’会是好的治疗方案，相反，我们需要为不同的人寻找特定的菌株和剂量。”而且她认为，需要新的理论和模型来预测这些菌株将如何影响个人的特定微生物群落。
关注躁郁症与肠道菌群之间相关性的 Faith Dickerson 博士则抱着更加中立的态度。她认为，大量疾病都迫切需要新的疗法，这也是研究人员的使命；同时，开发和批准潜在的精神药物尚需时日。但她乐观地期待这一天的到来。
尽管面临重重障碍，但创业者仍然相信肠道微生物和人脑之间的联系，并坚信这种联系可以为人类带来新的药物和靶点。他们认为，这将是一个规模超百亿美金的蓝海市场。
