人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）引发的机会性感染及先天性感染仍是全球性的人类健康重大威胁，特别是对于免疫力较弱的婴幼儿、老年人及病人。基于HCMV独特生活史及潜伏的特性，有时疾病治疗的效果并不显著，因此有效的疫苗是迫切需要，其中对育龄妇女而言，孕妇的HCMV垂直感染与胎儿会导致流产或新生儿残疾。HCMV疫苗的开发除了可避免健康人受到病毒的感染外，并有助于预防先天性感染及很多的新生儿的残疾。
人类巨细胞病毒的认识
HCMV属于疱疹病毒科的一个属，基因组是大小约230 kb的双链DNA，病毒颗粒（virion）直径约为180 nm。HCMV的结构由内到外分别是DNA核心（core）、衣壳（capsid）、皮套（tugument）和外膜包被（envelope）。DNA基因组被由162个capsomere组成的衣壳所包裹，皮套被构造是脂质双层（lipid biolayer）的外膜包被包围，外膜包被含有20多种参与对宿主细胞的附着和穿透的糖蛋白（glycoprotein）。与所有疱疹病毒一样，HCMV基因按以下顺序进行表达：
（1）立即早期基因（immediately early gene）：编码调节蛋白（regulatory protein）
（2）早期基因（early gene）：编码用于复制病毒DNA的酵素
（3）晚期基因（late gene）：编码用于装配感染性病毒颗粒的结构蛋白（structural protein）。
HCMV感染引起疾病
HCMV主要透过血液、唾液、精液、尿液、乳汁及垂直感染来传播，感染的主要标的细胞是单核细胞（monocyte）、淋巴细胞（lymphocyte）及上皮细胞（epithelial cell），主要的潜伏部位在外围单核细胞（peripheral monocyte）及CD34 +前驱细胞（progenitor cell）。在健康成年人体内，HCMV因为受到免疫系统的控制，通常不会引起任何症状或仅能造成轻度疾病。然而，HCMV感染后有能力长期在体内潜伏（latency），并在个体的免疫功能不成熟（如婴幼儿）或免疫系统老化、损伤、受抑制（如老年人、病人、后天免疫缺乏症候群患者及器官移植者等）时复发，潜伏的HCMV重新活化（reactivation）会破坏患者的组织而导致器官疾病，并可能触发免疫调节作用，此种潜伏性感染（latent infection）形成的机会性感染（opportunistic infection）可引发多种疾病，如肺炎，视网膜炎，胃肠道疾病，心智迟缓及心血管疾病等，严重时甚至会造成死亡。此外，经由怀孕妇女传染给胎儿的先天性感染（congenital infection）是HCMV的主要问题，全球罹患率估计约为0.64％，其中17-20％被感染的婴儿将遭受各种程度的残疾，包括听力损失、视力障碍、精神运动功能障碍及学习障碍等。
预防疫苗的研发
HCMV的感染可能造成人类严重疾病，而且初估带原者人数很多，传播范围也相当广泛，基于疾病的预防重于治疗，疫苗的开发有其必要性，但HCMV的疫苗必须具有特异性强的体液免疫反应（humoral immunity），并引发细胞介导的免疫反应（cell-mediated immunity），才能提供完整保护。多年来，尽管有持续不断的疫苗研发工作，但尚无批准用于预防HCMV感染的疫苗上市，可能是由于对其感染防护所需的免疫反应仍未十分明了。然而，近年已有以下研发成果，为HCMV疫苗的上市开启一线曙光：
在2019年，美国研究人员使用天竺鼠做为动物模式开发CMV疫苗。与HCMV一样，天竺鼠巨细胞病毒（guinea pig cytomegalovirus, GPCMV）也需要天竺鼠的特异性细胞受体－血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α）才能进入成纤维细胞（fibroblast cell），但要进入非成纤维细胞（non-fibroblast cell）则需要其他受体，而已知GPCMV编码的五聚体复合物（pentamer complex）（一种位于外膜包被上的糖蛋白）是使病毒进入天竺鼠的非成纤维细胞的关键因子。他们使用失去功能的单循环传染性（disabled infectious single-cycle）GPCMV疫苗株接种到天竺鼠，诱导宿主产生针对病毒五聚体复合物的体液免疫反应，以增强非成纤维细胞的中和作用，因而保护天竺鼠免受到GPCMV的感染。此动物实验结果发现，利用五聚体复合物作为疫苗一部分的设计可以显著提高疫苗的功效，证明针对五聚体复合物的免疫反应在对抗先天性CMV感染的重要性。
在2019年，美国研究人员在人体试验中，使用缺乏在活体内复制能力的缺陷病毒V160作为候选疫苗，结果显示在HCMV血清阴性的人体中是安全的且具免疫原性（immunogenicity），并可诱导宿主产生体液免疫反应及细胞介导的免疫反应，而且反应强大、持久且具有长期记忆性。
他们更进一步证明来自V160免疫接种的HCMV血清阴性受试者的血清与来自血清阳性受试者有相似的属性，包括针对HCMV抗原的高亲和力抗体，因妊娠前血清反应阳性的妇女所生的孩子受先天性HCMV感染的可能性较小，故可诱导血清反应阴性的妇女产生类似血清反应阳性的妇女的免疫反应的疫苗可能是有效的。本研究结果显示，V160虽然是复制缺陷型病毒，但诱导的抗体可中和一组遗传上不同的临床分离株，可以在细胞培养中防止病毒感染几种不同类型的人类细胞，并可在人体中有效地诱导类似于HCMV血清反应阳性患者的抗体产生，是一种能保护血清反应阴性的育龄妇女免受HCMV感染的潜在候选疫苗，但仍需在临床上评估其预防先天性感染的效能（efficacy），以确保疫苗的安全性和有效性。
参考资料：
Krishna BA, Wills MR, Sinclair JH. Advances in the treatment of cytomegalovirus. Br. Med. Bull. 2019, Sep 19;131(1):5-17. doi: 10.1093/bmb/ldz031.
Choi KY, El-Hamdi NS, McGregor A. Inclusion of the viral pentamer complex in a vaccine design greatly improves protection against congenital cytomegalovirus in the guinea pig model. J Virol. 2019 Oct 29;93(22). pii: e01442–e014519. doi: 10.1128/JVI.01442-19. Print 2019 Nov 15.
Liu Y, Freed DC, Li L, Tang A, Li F, Murray, EM, Adler SP, McVoy MA, Rupp RE, Barrett D, Ye X, Zhang N, Beck K, Culp T, Das R, Song L, Vora K, Zhu H, Wang D, Espeseth AS, An Z, Musey L, Fu TM,. A replication defective human cytomegalovirus vaccine elicits humoral immune responses analogous to those with natural infection. J. Virol. 2019 Nov 13;93(23). pii: e00747-19. doi: 10.1128/JVI.00747-19. Print 2019 Dec 1.
Chen SJ, Wang SC, Chen YC. Antiviral agents as therapeutic strategies against cytomegalovirus Viruses. 2019 Dec 23;12(1). pii: E21. doi: 10.3390/v12010021. Review.
