编者按：
“Drink like there’s tomorrow”是合成生物学初创公司 ZBiotics 的口号，该公司开发了一种能够预防宿醉的益生菌补充剂。去年 8 月，在 FDA 的许可下，其预防宿醉的益生菌产品正式上市。这是第一个通过基因工程来分解乙醛的益生菌，据 ZBiotics 的报道，该产品的效果良好。
然而，这家公司的目标不止于解决宿醉问题。那么，他们的终极目标是什么呢？他们成功的背后又有什么可以值得借鉴的呢？
今天，我们共同关注 ZBiotics 公司，一起来看看他们成功背后的故事。
① 益生菌的新目标：宿醉？
在去年 8 月的一个周六，旧金山一家名为 ZBiotics 的初创公司开了一个盛大的聚会以庆祝其首款产品的发布。ZBiotics 公司的职员前往了一个名为 Public Works 的酒吧，他们给酒吧的每个人分发了一瓶公司新推出的益生菌饮料。瓶子中充满了该公司经过基因工程改造的益生菌，这种益生菌可以分解乙醛，从而帮助人们解决宿醉问题。乙醛是一种酒精代谢后产生并会在体内滞留的分子。
当我们饮酒时，我们摄入的大部分酒精都会被吸收到血液中，并最终被肝脏有效地分解，这种分解分为两个阶段：第一阶段是通过一种酶将酒精分解为乙醛，第二个阶段是通过另一种酶将乙醛分解为乙酸。
最终产物乙酸盐对身体无害，然而中间物质乙醛对我们的身体就不是那么友好了。不过，我们的肝脏非常擅长将酒精分解成乙酸盐，换句话说，很少有乙醛的积聚。但是有一些酒精会在肠道里被分解。而在肠道中第二阶段的酶很少，因此，无法将乙醛全部转化为乙酸盐。
而 ZBiotics 公司推出的这款益生菌饮料就是旨在利用改造后的天然益生菌来帮助我们分解乙醛。
ZBiotics 公司于 2019 年 8 月正式开始销售这款宿醉益生菌饮料。这很可能是世界上第一个经过基因工程改造的益生菌。有意思的是，这家公司仅成立了三年多，而且在发布产品之前只筹集了 330 万美元。
在微生物领域，有许多其他生物技术公司筹集了数亿美元，用于设计或分离旨在治疗代谢性疾病、癌症、炎症性疾病等疾病的微生物。他们需要大量的资金来支持一系列临床试验，并最终获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
然而，ZBiotics 公司正在“逆转”这一趋势，它直接面向消费者。能做到这一逆转的原因是益生菌被认为是食品，而不是药品，因此，ZBiotics 这样的初创企业可以快速发展，因为它们不需要通过临床试验证明其产品对人类有效。
这家公司创立于 2016 年，其创始人之一是微生物学家 Zack Abbott。Abbott 说，他对益生菌有很多种荒诞的想法，但是没有一个能像解决宿醉问题的益生菌让他的朋友或投资者兴奋。他表示：“它确实勾起了人们的想象力，而这正是我决定开发这款产品的原因。”
目前，ZBiotics 公司在其网站上销售这款益生菌产品，每瓶 15 毫升，起价 36 美元。
那么，他们是如何实现这一目标的呢？
② 无疤基因组编辑
ZBiotics 公司从一株叫做 Bacillus subtills 的益生菌开始，这种微生物在日本被用于纳豆的发酵。然后他们仅仅只是向这种细菌中添加了一个乙醛脱氢酶基因，使得细菌能够分解乙醛。乙醛被认为与宿醉头疼有关，尽管也存在一些研究对这种联系表示质疑。
其中一个支持加速乙醛分解对宿醉有帮助的证据是双硫磷。双硫磷是一种治疗酒精依赖的药物，它能够抑制乙醛脱氢酶，当酒精依赖者服用这种药物时，他们即使只喝少量的酒精也会感到不舒服。
该公司改造的细菌方法很传统，它们没有使用近年来热门的 CRISPR 技术，而是依赖于一种更为古老的称为同源重组的过程。在这个过程中，细胞将一段 DNA 置换成另一段，公司研发主管 John W. Oliver 将其称之为“无疤基因组编辑”，因为最后开发出来的菌株不带有任何质粒或抗生素耐药性标记——这两者通常是用来创建和构建基因工程微生物的工具。
通过这种传统方法，很快，这家公司就构建出了这种益生菌。事实上，公司在发布产品之前的大部分时间都在测试它的安全性，该公司在 bioRxiv 发表的一篇论文指出，喂食这种益生菌 90 天的老鼠看起来很健康。
那么这种益生菌真的有效吗？根据 Abbott 的说法，这种工程菌很容易在试管中分解乙醛，然而正如前所说，因为不需要临床试验，所以目前除了创始人的奇闻逸事外，没有其他的公开证据表明这种产品在动物或人类身上有效。
不过，Abbott 表示他们希望能够进行临床试验以收集更多有关宿醉功效的数据。
“我们是一家非常科学的公司，因此我们不想对任何我们没有数据支持的事情发表任何声明。”当被问及临床试验等问题时 Abbott 回答道。
他补充道：“在这一点上，我们已经在试管里做了大量的试验，在试管里我们发现我们制造的细菌确实有它们应该有的功能，也就是分解乙醛。然而在我们进行临床试验之前，我们无法做相关的健康宣传。我们正在与我们的科学顾问之一，宿醉研究的世界专家 Joris Verster 博士一起起草一份人类临床研究的方案。”
③ 临床试验的利与弊
其实，整个补充剂的行业一直都面临着科学性的问题，产品中有真正的科学，也有伪科学。比如，有一些益生菌网站抨击了以植物提取物和营养补充剂为基础的宿醉疗法。对此，ZBiotics 公司表示目前还不清楚这些物质是否能够分解乙醛，也没有其他证据表明它们能够帮助缓解宿醉。
Abbott 承认，要脱引而出是一项巨大的挑战，尤其是还需要在这些糟糕的声音中说服消费者。
Abbott 说道：“这个消费空间充斥着伪科学，这些伪科学在打击真正的科学。因此要使自己与众不同，我们面临着巨大的挑战，我们要让消费者确信我们已经建立了某种特别的东西。所以我们需要发开一款能够真正解决他们问题的新产品，而不是将给维生素之类的产品贴上一个新标签。”
由于没有相关的临床数据，所以 ZBiotics 公司也一直避免使用“我们的产品可以预防、治疗或治愈疾病”的说辞，因为这可能意味着产品会被当成一种药物进行监管。Abbott 说：“我们没有在网站上展示某些信息是有原因的。”
不过，该公司也在努力通过其他手段以获得更多证明产品功效的支持。Abbott 说：“我们对一种安慰剂产品进行了内部测试。这是一个相当麻烦但是有趣的实验。”
此外，该公司还发放了 1 万多个样品，并收到了数百人的回复。约 94%的人说他们使用后感觉良好。绝对没有人会把宿醉误认为感觉良好，但是安慰剂效应产生的心理魔力也不能完全被排除——除非在临床试验中进行了强有力的测试。
对此，Oliver 表示：“当然，这不能算科学数据。我希望有足够的预算来开展全面的临床实验，但是要求像药品一样证明有效性实在太过分了。我认为这只会扼杀像此类生物产品的创新。”
确实，跳过临床试验能够帮助初创公司快速发展，但是它也提出了一个新问题：未来的生物技术初创公司在没有 FDA 审查的情况下，能在多大程度上利用它们的基因工程微生物。
几家以微生物为导向的初创企业已经在研发非工程益生菌，旨在攻克痤疮和其他皮肤问题。工程微生物的易用性意味着，更多像 ZBiotics 这样的初创企业可能会开始涌现。
④ 转基因产品：从消除恐慌开始
虽然看起来好像对于高科技的生物行业而言，利用微生物技术解决宿醉问题似乎有点大材小用。但是，ZBiotics 公司真正的目标并不在于解决宿醉，而是希望消除消费者对转基因生物的恐惧。
ZBiotics 公司坦诚地表示自己的产品，改造后的微生物，是一种转基因产品。
Abbott 表示：“现在有很多错误信息。一方面一些公司使用‘非转基因’标签只是纯粹为了销售更多的产品，然而这加剧了人们对转基因生物的恐惧。另一方面，许多转基因公司完全不透明，他们拒绝给它们的产品贴上转基因的标签，并且用难以理解的科学说辞来打消人们对转基因安全的担忧。”
Abbott 认为转基因生物因为缺乏消费者可感知的益处而名声不佳。在美国出售的转基因作物很大程度上是为了保护它们不受昆虫和除草剂的侵害才进行基因改造的。这些基因编辑是为了增加产量、降低农民的成本，但对消费者而言，好处并不明显。
Abbott 和 Oliver 希望他们的产品有助于改变公众对转基因生物的看法。Oliver 表示：“我们希望为透明度和安全性设定标准，让公司能够为消费者展示一种负责任的做法。”
而这一愿景也是该公司选择宿醉作为第一个目标的原因。
Abbott 说，我们的公司将转基因技术展现给人们。他表示：“我们并不是推出了一些抗衰老、肠道健康或其他消费者难以评估的产品。我们的产品是这样的：今天你使用它，你明天可能就会拥有更好的感觉，于是你就会在基因工程方面获得积极的体验。”
ZBiotics 公司希望通过消费者的亲身体会来消除人们对转基因生物的恐惧。Abbott 补充道：“我们加强对话的方式非常简单：透明、负责任和以消费者为中心。”
除了宿醉益生菌，ZBiotics 公司也有开发其他新产品的野心。例如，Oliver 在研究一种益生菌，这种益生菌可以增加肠道内乳糖的降解量。
⑤ 工程益生菌：惊人的机会
坦诚地讲，考虑到产品风险、研发时间以及过去几年某些产品的过度炒作等因素，并不是每一个投资者都适合将生物技术作为他们的投资领域。这可能也能解释为什么 Zbiotics 公司的投资者还没有大声吆喝，即使他们对产品的效果可能很有信心。
传统益生菌本身是一个价值 400 亿美元的产业，然而其中不乏没有效果的产品。因此，很多投资者在投资益生菌初创公司时会犹豫。而经过工程设计的益生菌可能可以为这个行业带来一些突破，因为对投资者而言，这是一种新颖的益生菌，所以他们或许能在这些工程益生菌上看到更多的希望。
无论如何，可以确定的一点是工程益生菌将为人类提供惊人的机会。正如Abbott 所说：“由于工程微生物，人类的健康、农业、气候变化、材料科学和消费品将在未来 50 年中发生巨大的改变，并且我们将从中受益。”
参考资料：
1.https://techcrunch.com/2018/07/25/zbiotics-says-its-bioengineered-a-hangover-cure/
2.https://www.foodnavigator-usa.com/Article/2019/09/23/Zbiotics-to-ease-hangovers-GMO-fears-with-GE-probiotic-drink
3.https://cen.acs.org/business/consumer-products/ZBiotics-raises-funds-hangover-probiotic/98/i11
作者｜617
