编者按：
CRISPR 系统是近年来最热门的生物技术之一，而抗生素耐药细菌是近年来最令人担忧的问题之一。那么，这两个“最”相撞会擦出怎样的火花呢？
今天我们将介绍一家利用 CRISPR 系统改造噬菌体以解决抗生素耐药性问题的公司：Eligo Biosciences 公司。
该公司成立于 2014 年，是一家临床前阶段的合成生物学公司，致力于开发生物治疗学平台以将精准医学引入微生物组。该公司生产一种由 DNA 和蛋白质构建的生物纳米机器人——Eligobiotics，以靶向杀灭细菌。
2017 年，Eligo 公司被世界经济论坛评选为 2017 年 30 家最具创新力的公司之一。
2019 年，Eligo 被欧盟委员会评选为欧洲顶尖的 1％科学初创企业之一。
今天，我们就来走进 Eligo 公司，探探这家公司背后的故事。
① Eligo Biosciences 的诞生
细菌和噬菌体之间一直存在着一场生死攸关的战斗：当噬菌体试图夺取细菌中的资源时，细菌正在努力“割裂”噬菌体的遗传物质。这种敌对关系引发了人们的思考：是否有可能把噬菌体改造成杀死细菌或者迫使它们发挥有益功能的武器？
近年来，CRISPR 系统的出现为我们提供了这种可能。改造后的噬菌体将获得抵御病菌的能力，包括抵御抗生素耐药性细菌。例如，在经受了几次噬菌体 CRISPR 之剑的刺击后，细菌可能别无选择，只能表达治疗性蛋白。
但是想要把这种可能转变为真正的现实，还需要经过严格培训的研究人员的耐心操作。为了实现这种可能，几年前，有两个研究小组——一个在洛克菲勒大学，一个在麻省理工学院——分别开始了对噬菌体疗法的独立研究。
Luciano Marraffini 博士在洛克菲勒大学领导的这项工作旨在削弱革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌的作用。与此同时，卢冠达（Timonthy K. Lu）博士正在麻省理工学院领导一个小组对革兰氏阴性细菌大肠杆菌进行研究。在这两个实验室里，这两种细菌都在被 CRISPR-Cas 系统改造后的噬菌体攻击。
不过，有意思的是没过多久这两个项目便相遇了：麻省理工学院卢实验室的一名博士 Xavier Duportet 与他的朋友——Marraffini 实验室的博士后研究员 David Bikard 聊天时发现了这两个项目的相似之处，于是，这两个实验室开始共享彼此的数据，建立了良好的合作关系。
在彼此的帮助之下，两个实验室共同发表了 2 篇论文：首次证明了针对细菌染色体的 Cas 系统可以有效杀死细菌。这些论文发表在 Nature Biotechnology 上，它们所展现的工作不仅具有科学价值，而且具有商业潜力。
于是，在 Duportet 和 Bikard 的领导下，Eligo Biosciences 公司诞生了，这是一家总部位于巴黎、致力于基于 CRISPR 系统开发噬菌体疗法的公司。创始人除了 Duportet 和 Bikard，还有 Marraffini 和卢冠达。
卢冠达博士说：“利用噬菌体杀死微生物比听起来要复杂得多。”天然噬菌体可以杀死细菌，但是在过去几百年的斗争中，很多细菌已经进化出了对噬菌体活动的抵抗力，因此想要通过噬菌体杀死细菌，需要对噬菌体的某些基因改造以规避细菌抗性。
其实，在过去，人们也会使用噬菌体，但是那时候我们无法改造它们，所以一方面难以使它们抵抗细菌产生的抗性，另一方面难以让它们表达有效载荷成为有效治疗手段，但是 CRISPR 技术的出现改变了这种困境。
在 CRISPR 领域，Marraffini 的专业知识是无价的。他与张峰博士合作阐明了 CRISPR 技术在人类细胞中的能力，从而帮助开创了 CRISPR 研究的先河。作为一名卓越的微生物学家，Marraffini 指出，看到 CRISPR 技术被应用于抗生素耐药性细菌尤其令人兴奋。
现在，Eligo 公司正在开发将有效载荷添加到噬菌体中并精准靶向目标细菌，以迅速杀死细菌，避免滥杀无辜的噬菌体疗法。这种选择性消灭细菌的方案是公司的目标，也代表了公司名字 Eligo 这一拉丁词的意义——选择。
② Eligobiotics：重编辑微生物组
Eligo 公司将其的这项靶向微生物的技术平台称为 Eligobiotics。该平台旨在通过合成生物学的方法干预肠道、肺部、阴道、皮肤等部位现有的微生物，从而实现对微生物的诊断、编辑和功能化。比如通过精准释放选择性的核酸酶杀死目标细菌或者通过释放治疗性蛋白来改善宿主的微生物组。
具体地，该平台基于两项核心技术：一项是非复制的工程化噬菌体微粒的纳米载体，另一项是序列特异性抗菌素（Sequence-Specific Antimicrobials，SSAM）。
前者允许 Eligo 公司将噬菌体注入体内，从而拥有针对微生物的武器。后者则允许 Eligo 公司将武器锚向指定的敌人，Eligo 公司可以通过设计特定的 SSAM 序列来精确根除携带有目标 DNA 序列的细菌，例如携带某些抗生素抗性基因或毒力基因的细菌。
通过这两项技术的结合，Eligo 公司可以获得具有特定治疗功能的噬菌体纳米机器人，也就是 Eligo 公司所说的下一代新型抗菌素。这种机器人只有 40 纳米宽，能够通过噬菌体的尾部识别细菌，然后与细菌连接并将其 DNA 注入细菌细胞内，从而靶向杀死特定的菌株。
目前，Eligo 公司已经证明其技术在培养皿测试中是有效的，并正在小鼠中进行测试，计划在 2021 年初开始临床前试验。
Eligo 公司对这项技术的应用前景十分看好，Duportet 说：“我们的纳米机器人可以包装在药丸中，然后送入消化道，并在消化道中自由移动以结合目标细菌，也可以静脉注入，或者通过雾化的方法进入肺部，甚至可以通过喷雾剂或霜剂的形式用于皮肤。”
巴斯德研究所的执行董事 Christian Brechot 评价道：“Eligo 的技术可能与青霉素的发现一样重要。”
③ 企业文化：玩得开心
所有人都知道出色的公司文化对一家公司的成功至关重要。公司文化是促使员工每天为自己所信奉的事业奉献最好的动力。一些人坚信文化的力量，特别是在以快节奏的创新为动力的行业中，他们认为，成功只有通过创造一个不畏检验、具有突破潜力的思想环境才能实现。
在生物技术领域也是如此，在欧洲，Morpho Sys 公司是一个优秀典范。在发展到临床阶段并拥有 400 多名员工后，该公司依然延续并保持了它良好的文化。该公司的首席执行官 Simon Moroney 表示他会确保自己有时间与所有新员工见面。
许多年轻的生物初创公司都在效仿这一模式，当然也包括我们今天所讲的 Eligo 公司。
从该公司官网团队介绍中你就可以感受到：这是一个团队。与很多的公司介绍不同，在 Eligo 公司团队介绍板块，你一时无法分出谁是首席执行官、首席科学官，因为每个人都是一张大小、风格一致的照片，只有当你把光标放到照片上你才能得知这个人的具体姓名和职位。
Eligo 公司的发展没有阻碍团队良好文化的延续。Eligo 公司的职员共同为他们的纳米机器人取名，并在 Facebook 上分享这个可爱的昵称。透过电脑屏幕，你就能从照片中清晰地感受到这个团队令人愉悦而充满活力的氛围。
④ 未来扑朔迷离
虽然该公司仍然处于研究初期，但是 Duportet 对未来已经有了设想，他曾在采访中表示：“这有点未来主义，但是最终我们希望能够设计出一种药丸，可以每天清洗您的微生物组。这是个性化医学的最终形式。”
抗生素是一种大规模杀伤性武器：功能强大但不精确。而如果 Eligobiotics 成功，那么我们就将获得一种新型精准武器，该技术允许我们精准地干预微生物组，就像狙击手一样，能够精确地设计微生物组，这样我们将不仅解决抗生素耐药性问题，还能解决细菌相关的疾病问题。
然而，理想很美好，现实很骨感，当前 Eligo 公司面临着巨大的竞争压力。
尽管在技术方面不同公司各有不同，但是利用噬菌体疗法解决耐药性问题的并不止 Eligo 公司一家。此前，我们已经介绍了 2 家利用噬菌体靶向细菌进行治疗的初创公司：Armata Pharmaceuticals 公司和 BiomX 公司。
Armata 公司针对铜绿假单胞菌的候选产品 AP-PA02 已经进入 CMC 环节，预计在今年启动 1b/2 期临床试验。BiomX 公司则开设了多条管线，其中针对皮肤痤疮丙酸杆菌的临床试验近期公布了阳性数据，证明了其公司技术平台的有效性。
除了研发进度上的领先，这两家公司在融资情况上也更为乐观。Armata 公司在今年已经获得了 3000 万美元的资金。BiomX 公司则于去年 7 月与一家空白支票公司完成合并在纽交所上市，而今年 2 月已经获批在特拉维夫证券交易所上市，至今为止该公司已经获得了超过 5600 万美元的融资。
反观 Eligo 公司，情况并不算太乐观：2015 年成立之初获得了 200 万欧元的种子轮融资。2017 年从 Khosla Ventures 和 Seventure 获得了一笔 2000 万美元的 A 轮融资。而去年仅有一笔由于被欧盟委员会评为欧洲顶尖的 1%科学初创企业之一而获得的 280 万欧元资助。
不过由于该公司还处于早期研究，尚未进入临床阶段，所以在经费的开销上也远不如其他两家公司巨大，所以仍可以持乐观的态度。
总之，根据现在的情况来看，虽然该公司有不错的起点，但是未来依然扑朔迷离，尤其是在生物领域，任何新技术、新药物的开发都面临着巨大的失败风险，比如卢冠达教授领导的另一家合成生物学初创公司 Synlogic 公司于去年 8 月宣布 SYNB1020 工程益生菌的 1b/2a 期临床研究失败，并决定停止该菌株的后续研发。
所以，对于 Eligo 公司而言，也面临着巨大的风险。从公司的规划上来看，和很多微生物初创公司一样，近两年将是决定 Eligo 公司命运的关键节点。
参考资料：
1.https://eligo.bio/
2.https://www.genengnews.com/insights/phage-therapy-turning-the-tables-on-bacteria/
作者｜617
