之前，我们已经编译并发布了新一期 Nature Outlook 中以下 2 期内容：
（1）“人肠道微生物组研究概况”、“肠道微生物组的重点研究”、“寻找健康微生物组”：Nature：肠道菌群研究六大热点？健康微生物组如何定义？
（2）“微生物抗癌”、“细菌药片能治疗自身免疫性疾病吗？”、“肠道菌群与自闭症相关吗？”：Nature：肠道菌群与疾病的因果纠缠，有何解？
今天，我们关注如何利用肠道微生物治疗疾病，主要包括微生物如何影响药效和如何利用微生物进行治疗两方面，具体为以下 5 部分的内容：
“药物与微生物的复杂关系”、“Michael Fischbach：追踪微生物中的小分子”、“丰富的数据集可能会终结昂贵的药物研发”、“利用微生物对付疾病”、“饮食应该是工具而非治疗手段”。
①药物与微生物的复杂关系
某些人肠道里的微生物会阻碍降胆固醇的药物发挥作用，Sony Tuteja 希望能够研究清这背后的机制并找到解决办法。
他汀类药物有时可以有效降低血液里的低密度脂蛋白（LDL）含量，LDL 是一种“有害的”胆固醇，会增加心脏病和中风的风险。但他汀类药物降 LDL 的效果因人而异，在很多人身上效果不大，在有些人身上甚至根本没有效果。
在 2016 年的一项研究中，接受瑞舒伐他汀治疗的患者中，46%患者的 LDL 水平下降了超过 50%，43%的患者下降了不到 50%，11%的患者没有下降，其中甚至还有 LDL 水平上升的1。
这种用药效果差异的原因尚不明了，但费城宾夕法尼亚大学的药物遗传学家Tuteja 认为，这种差异可能与肠道中数百种微生物有关。可能是由于药物造成肠道菌群失去平衡，从而改变了胆固醇代谢，或者是某些微生物使药效变差。
或者，Tuteja 说：“这可能是双向的——微生物组影响药物，而药物也影响微生物组”。
她在一项临床试验中提出的假设是，他汀类药物可以促进产胆汁酸盐水解酶的肠道微生物生长，从而降低血液中的 LDL。肝脏从胆固醇中提取胆汁酸盐，因此当胆汁酸被微生物分解时，肝脏需要从血液中获取更多的胆固醇，从而降低了血液中 LDL 水平。
每个人肠道菌群结构都不相同，如果某些人肠道内产胆汁酸盐水解酶的微生物数量不像其他人那么多，那就可以解释为什么他汀类药物在某些人身上并没有那么有效。
另一个假设是，当他汀类药物降低 LDL 水平时，肠道内的环境对某些微生物更为有利，而对其他微生物则不那么有利。
在 Tuteja 的试验中，大约 50 名志愿者将服用瑞舒伐他汀 8 周。然后，她会比较服药的人和服用安慰剂的人肠道中微生物的种类与数量，看看药物是否改变了肠道微生物组的组成。
Tuteja 和她的研究团队还要比较微生物的分布、血液和粪便中胆汁酸的含量以及血液中 LDL 水平，以判断开始治疗时患者的微生物组的组成是否能预测他汀类药物的疗效。
现在越来越多的研究人员都专注于肠道微生物在药物代谢中的作用，以及探究微生物组是否能够解释人们对药物反应的差异，Tuteja 正是他们中的一员。各种各样的药物都可能会改变微生物种类之间的平衡，扰乱消化系统，或引起其他问题。
肠道微生物产生一系列酶和代谢产物，这些酶和代谢产物可能通过化学方法改变众多的药物，如精神药物和癌症治疗药物，使它们变得不那么有效或导致更多的副作用。
了解微生物和药物之间的相互作用可能会产生新的治疗方法，或改变现有药物的处方。例如，医生可能可以根据肠道菌群预测一个人对某种药物的反应，并相应地改变此人的处方。改变饮食或使用抗生素也可能被用来改变肠道菌群结构，使人们更容易接受药物，发挥药效。
爱尔兰科克大学 APC 微生物组研究所的精神病医生 Ted Dinan 认为，肠道微生物组本身应该被视为一个独立的虚拟器官。
他说，这对药物代谢至关重要，“几年后，美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局都不会轻易批准任何药物，除非这种药物对虚拟器官（肠道微生物组）的影响已经被研究过了”。
爱尔兰微生物组研究所的另一位研究员 Niall Hyland 获得了 10 万欧元（11万美元）的全球肠道健康基金，该基金由 Nature Research（Nature 出版社旗下的 Springer Nature）和位于东京的益生菌公司 Yakult 提供。
息息相关
药物和微生物之间有着不可否认的相互作用。2018 年，研究人员对 1000 多种药物进行了筛选，针对不同的条件，这些药物会对人类肠道中的 40 种微生物不利。他们发现，这些药物中有近四分之一具有抗生素作用，尽管没有一种是作为抗生素出售的2。
而在 2019 年，另一个研究团队发现，在 271 种与肠道微生物共同培养的药物中，176 种被微生物代谢后，药物水平下降超过 20%3。
Dinan 和他的同事们正在研究微生物组在心理健康中扮演什么角色，包括它是否与精神药物存在相互作用。有证据表明，肠道微生物多样性低与精神分裂症等精神健康状况有关。
爱尔兰微生物组研究所的研究人员表明，用抗生素清除大鼠肠道内的微生物，然后给大鼠移植抑郁症患者的肠道微生物，实际上是有可能把情绪障碍移植到大鼠身上的4。
Dinan 说：“当它们接受抑郁症患者的肠道微生物移植手术时，它们的行为发生了显著的改变。这有力地表明了微生物组可以影响心理健康。”
这一发现可能对粪菌移植的实践有所启示，粪菌移植是一种新兴的胃肠道疾病治疗方法，比如可以用于肠易激综合征的治疗。目前，供体的粪便要检测是否有传染感染疾病的风险，比如丙型肝炎。
“因为我们的研究，” Dinan 说，“我相信他们也应该检测供体的精神状况。”
研究人员还发现，一些微生物可以合成神经递质，如多巴胺或乙酰胆碱，以及前体化学物质如色氨酸，色氨酸可以参与合成情绪调节化学物质 5-羟色胺。
“我们现在知道某些好的微生物，比如双歧杆菌能够合成色氨酸。” Dinan 说。但色氨酸也存在于火鸡等食物中，目前还不知道进入大脑的色氨酸有多少来自饮食，有多少是由微生物产生的。
灵心慧性
随着医生了解得越来越多，他们在开精神药物的处方时可能会考虑到患者特殊的微生物菌群结构。两种肠道微生物，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和蛋清肠球菌（Eggerthelalenta），能代谢用于治疗帕金森病的药物左旋多巴5。
科学家们早就知道体内有一种酶可以分解药物，并会减少药物进入大脑的剂量。通常，医生会在开左旋多巴的同时，再开一种药来部分抵消药物的分解，但目前还没有考虑到微生物对药物的分解。
然而，研究人员已经发现了一种分子，可以抑制粪肠球菌的活性。加州大学旧金山分校的微生物学家 Peter Turnbaugh 参与了这项研究，他说：“如果有公司或有人对这项研究感兴趣，就有可能可以转化这些数据，进入临床应用。”。
Turnbaugh 说，微生物代谢会影响药物作用的观点并不新鲜。2013 年，他和他的同事在蛋清肠球菌中发现了一对基因，使其能够消化分解心脏病药物地高辛6。
但是，当他们用精氨酸饲喂小鼠时，地高辛的水平仍然很高。研究人员不知道为什么会这样，但这意味着给予精氨酸可以保护地高辛不被分解。
有迹象表明，微生物可能是导致人们对类风湿关节炎药物甲氨蝶呤反应差异的原因。“近一个世纪以来，我们都知道微生物组对药物有很重要的作用，但人们却忽略了它。” Turnbaugh 说，“大多数药物的开发，以及它们在临床上的应用，都是不考虑微生物组的。”
详细了解哪些微生物群与药物相互作用，以及这些相互作用背后的机制，就可以提出抑制或增强药物与微生物组相互作用的方法。一些机制是已知的。
例如，结肠癌药物喜树碱-11 由肝脏代谢为无活性的分子。然而，肠道微生物产生的酶可将其重新激活为毒性形式，导致严重腹泻。
位于教堂山的北卡罗莱纳大学的研究人员发现了一种化合物，可以在不破坏微生物组的情况下靶向这种酶，这是一种潜在的治疗腹泻的方法。他们的子公司 Symberix，正在开发新型治疗方法，以减少肠道微生物引起的副作用。
生活在胃肠道的双歧杆菌的扫描电子显微照片。
图片来源：Juergen Berger/SPL
任重道远
但是搞清楚药物和微生物组之间的复杂关系并不是一件容易的事情。首先，人类肠道菌群的基因总数是人类基因组的 150 倍。肠道微生物菌群的组成因人而异。
加州大学圣地亚哥分校的微生物学家 Anukriti Sharma 说：“我的微生物组和你的真的不一样，这意味着我们参与代谢的基因很可能也真的不一样。”
事实上，微生物组学研究主要在美国、欧洲和中国进行，但众所周知，不同地区的微生物组学差异很大，这是微生物组学研究的局限之一。Turnbaugh 说：“这会对医学产生影响。比如你在美国测试一种药物，它在非洲或南美的效果可能完全不同。”
另一个问题是，微生物和药物之间的相互影响似乎没有一个共同的机制。伦敦帝国理工学院的生物化学家 Filipe Cabreiro 说：“每种药物似乎都以自己特有的方式与微生物组相互作用。这使得我们很难得出药物与微生物组相互作用的一般性结论。
尽管如此，Cabreiro 说，一些种类的药物与微生物组的相互作用有着广泛的相似之处。精神疾病药物通常会改变肠道菌群的平衡。一些抗癌药物被肠道内的化学反应降解或修饰，从而增强或降低其作用。
二甲双胍是一种常见的糖尿病药物，Cabreiro 正在研究它的抗衰老潜力，二甲双胍似乎可以触发微生物的某些信号通路，改变微生物的代谢产物，然后对人体产生影响。
Sharma 说：“我们一次只能研究一种药物，一种微生物和一种疾病。”
如果可以解决这种复杂性，那么下一步将要研究如何改变微生物组，以提高药物的有效性或减少它们的副作用。像心脏病药物地高辛一样，这意味着将另一种化合物和药物一起使用，可能可以影响药物和微生物相互作用的机制。
这也意味着我们可能可以改变微生物组的组成，比如通过策略性使用抗生素、改变饮食以促进或抑制特定微生物，甚至是通过粪菌移植用“好的”肠道微生物取代“坏的”肠道微生物。
而且它可以使精准医疗更加精确，医生不仅可以对患者的基因进行测序，还可以对他们的微生物进行测序，以预测患者对治疗的反应。“对于个性化医疗的未来，” Cabreiro 说，“你不仅要考虑到宿主，还要考虑到微生物组。”
本部分参考文献：
1. Ridker, P. M. et al. Eur. Heart J. 37, 1373–1379(2016).
2. Maier, L. et al. Nature 555, 623–628 (2018).
3. Zimmermann, M. et al. Nature 570, 462–467 (2019).
4. Kelly, J. R. et al. J. Psych. Res. 82, 109–118 (2016).
5. Rekdal, V. M. et al. Science 364, eaau6323 (2019).
6. Haiser, H. J. et al. Science 341, 295–298 (2013).
Michael Fischbach 在研究肠道微生物产生的分子的影响。
图片来源：Linda A.Cicero/Stanford News Service
② Michael Fishbach 追踪微生物中的小分子
Michael Fischbach，一位来自加州斯坦福大学的生物工程师，将肠道微生物产生的小分子描述为一个令人不可思议的未知领域。为了研究它，他的团队开发了一种“触发”这类分子开关，以此来阐明它们在体内的确切功能。以下是对他的采访：
你的研究工作是怎样帮助你研究肠道微生物产生的分子的？
它为我们研究这些肠道微生物产生的分子所带来影响提供了一种方法，可以一次研究一种分子。我们开发了一种遗传系统来研究产生大量分子的梭菌属共生菌，这种细菌能够产生大量分子。这些分子的数量巨大，并且会出现在宿主的血液中，但是没有什么好办法来研究它们的作用。
我们的遗传系统可以阻断特定分子的产生：当我们把一个突变菌株移植到小鼠体内，这些小鼠体内就会缺失那些特定的分子。之后，我们将它们与移植了能够正常产生分子的野生菌株的小鼠进行比较，进而寻找它们之间的差异。
你在研究什么类型的分子？
我们专注于短链支链脂肪酸。这些脂肪酸化学性质类似于醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐——是共生菌中被研究的比较多的短链脂肪酸。但是，我们正在研究的另一种分子产生于一种不同的代谢路径—它们来自支链氨基酸，我们对它们还知之甚少。
你为什么关注这些脂肪酸？
我们正在努力研究体内产量巨大的分子。它们在体内的自然含量与那些治疗药物的含量接近。因此，我们不会质疑这些分子最后是否会渗透到宿主体内，毫无疑问它们会渗透。
其中有几十个这样的分子，我们认为有必要投入时间，像对待一个经典药理学问题一样去研究这些分子：如果你有一个分子，你肯定想知道它在体内所做的一切。
因此，我们尝试阐明它作用于哪些组织，它与什么受体发生相互作用，以及它是怎样影响宿主。这些是很基础的研究，我想总会有一天这些研究成果将被写入教科书。
你们发现这些分子有什么作用？
我们在寻找存在或缺失某类微生物产生的分子所导致的一系列免疫学差异。例如，短链支链脂肪酸似乎能够调节产生免疫球蛋白 A 的细胞的活性，而这类蛋白参与了黏膜的屏障保护。
虽然我们还没有一个完整的故事，但是我们已经开始研究产生该影响的机理。我猜想，除了调节免疫系统外，这些分子还可能参与到其它生物过程。只是我们还没有时间去研究它。
能否从微生物小分子中开发出可以替代微生物益生菌的药物？
两个选择摆在我们面前，如果我们能确定微生物分子结合的受体，我们或许有可能设计出能作用于这些受体的药物。我们可以模仿微生物分子作用于受体的过程，或者我们可以去阻断这个过程。
同样的，我们也可以利用这些微生物本身。利用整个微生物意味着可同时呈现出多个分子的效用，并可保证更加持久的效果。
使用微生物作为药物，尚无先例，因此，这么做将面对巨大的监管压力。但是我们或许应该双管齐下，同时推动两种途径向前发展，并且我们认为这两种方法都将效果卓著。
你认为这类工作将走向哪里？
利用细菌遗传学方法，我们已构建了一个干净的系统，用于比较两组仅存在某个微生物组产生的分子的有无差异的小鼠。但是我们是在一个非自然情景下进行的这项实验：每一只小鼠肠道内仅含有一种细菌。
现在，我们最大的需求是构建一个这样的实验模式系统：细菌群落是完全确定的，但是其复杂度与自然情况下细菌群落类似。使用这种复杂的细菌群落，我们可以开展去除某一种细菌，甚至去除某一种细菌中的某一个基因的实验。那些实验将更能经得起时间的考验。
③ 丰富的数据集可能会终结昂贵的药物研发
本部分的作者是以色列魏茨曼科学研究院的计算生物学家 Eran Segal
去年，诺华制药公司开始对脊髓性肌肉萎缩的治疗收费，每个患者收费 210 万美元，突破了世界上最贵药物的记录。由于众多化合物难以进入临床阶段，将一个分子转化为一种临床治疗方法的成本高达数 10 亿美金，难怪这些药物如此昂贵。但是我们可以做得更好。
降低成本的其中一种方法是使用遗传数据来指导药物设计。遗传信息可以帮助研发人员从一开始就确保药物靶点与疾病之间的相关性，并且使用遗传信息的药物的批准率是不使用的 2 倍1。
然而，我们可以进一步优化药物的研发。如果我们使用一种更深层次的分子数据，包括微生物组、基因组、代谢组和蛋白组，再结合生理测量，在某些情况下，我们可能跳过动物实验直接进行人体实验。
使用这些深层数据来研发药物可能会对寻找微生物相关的疗法起巨大作用。在动物模型中起作用的微生物靶向疗法到了人体中可能只起到很小的作用，或者在人体中会通过不同的机制发挥作用。
所以，不如直接从与人体疾病相关的微生物开始研发。改变细菌的干预疗法也可以直接从人体出发。
从众多个体中收集饮食和微生物组信息的方法可以得到饮食如何影响微生物组组成的模型，接着这个模型会通过控制饮食干预进行验证。包含着超过 500万细菌基因的微生物组数据是一个具有潜在治疗租用的可改变靶点的丰富宝库。
肠道微生物组与自炎性疾病、自闭症、心血管疾病和癌症等具有一定的相关性。越来越多的动物和人体实验也发现了肠道微生物与疾病之间的因果关系，它可以调控宿主基因表达或者产生血液循环中的代谢产物。并且肠道微生物形成的主导因素是多变的环境因素（如饮食等）而非遗传因素。这一点是干预的契机。
举例来说，饮食干预的目标是合成代谢产物三甲胺 N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）的肠道微生物。在血浆中 TMAO 含量的升高可以引起心血管疾病，因此，降低 TMAO 的产生可以对降低疾病风险有帮助。
此外，在神经疾病中，微生物组衍生的代谢产物到达肠神经元后，可以考虑提供一种途径，让代谢产物通过血脑屏障。
微生物组也可以影响医疗用药的治疗效果。比如，微生物来源的酶，可以代谢帕金森疾病的药物左旋多巴，并且肠道微生物也可以影响病人对癌症免疫疗法的反应。
以干扰药物代谢的细菌为靶标的饮食变化可能可以作为现有的治疗方案的有效补充。获得这种微生物组-营养干预方法的监管批准比传统医药产品要容易得多。
开发微生物组相关疗法面临多种挑战，包括需要建立因果机制。然而，即使这一因果机制是未知的，我们仍然可能可以使用人类微生物组数据来设计治疗方案。
例如，我们团队以餐后血糖水平为靶标，餐后血糖水平在肥胖和糖尿病中是一个很重要的参数。我们记录了在 900 个人体的血糖水平，并且收集了他们的微生物组、遗传、代谢组、饮食和生活习惯数据2。
我们发现，人们对相同的食物反应并不相同。我们还设计出了一个机器学习算法，可以基于这些临床的和微生物组数据准确预测出这些个性化反应。
在短期和长达 12 个月的随机对照实验中，我们发现基于这个算法得到的个性化饮食干预成功地平衡了血糖水平高于正常人的人的血糖水平，这个结果要优于标准护理饮食。
我们需要新的药物研发的方法。由许多志愿者提供的大量的分子和生理学的资料库可以帮助优先发展与人类相关的靶标。这个资料库在建立的时候需要很小心，所收集数据的种类和深度需要与所研究疾病具有紧密的相关性。
针对同一个人拥有多种类型的数据对于确定更加精确的靶标并研究创新的疾病生物标志和药物靶标是很有帮助的。
更加深入的数据还可以将疾病的状态或者是治疗的反应建立成为一个连续体式的模型，从而免去确定一个将人归为反应或非反应者的任意阈值。这可能会对疾病风险有更好的预估，并且可以更好地优先考虑治疗和随机对照试验。
对同一个人的纵向测量也同样至关重要。这些研究绕过了人际变异的混杂因素，因为志愿者可以作为他们自己的对照。
最后，由于资源总是有限的，数据库的大小是一个重要的需要考虑的因素。一项由数千或数万名参与者的研究可以允许纵向的、深入的分子分析，但其成本也是个很现实的问题。
现在，是时候结束耗费人力的、高成本的、高风险的和耗费时间的药物研发时代了，因为我们负担不起更加昂贵的治疗费用了。
本部分参考文献：
1.M. R. Nelson et al. Nature Genetics 47,856–860; 2015
2.D. Zeevi et al. Cell 163, 1079–1094; 2015
【请继续看 Nature：菌群大招有哪些？如何出招？（二）】
