编者按
随着经济水平的提高，过敏性疾病的发病率节节攀升。有一种观点认为，与肥胖和心血管疾病类似，过敏也是一种“富贵病”。
但引发过敏性疾病的准确原因还尚不明确，研究人员提出了多种论点：比如现代化的生活带来了各种各样之前没有的过敏原；又或是生活环境的过度清洁与过敏症之间的关联等等。而近年来研究发现菌群与过敏性疾病相关。
今天，我们特别关注母亲与后代过敏、免疫之间的关系，并重点关注肠道菌群在其中发挥的作用。希望该文为各位产业人士和读者带来一些启发和帮助。
① 肠道菌群与过敏？
中国城市婴幼儿过敏性疾病流行病学调查结果显示，过敏性疾病已经成为影响我国婴幼儿健康的主要疾病之一。过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘等症状层出不穷，看着孩子受罪的时候，笼罩家长心头的阴霾是：全家人都不过敏，为什么唯独孩子总是过敏呢？
近年来越来越多的研究表明，孕妇菌群对后代的过敏性疾病发病风险有重要的影响1。母亲菌群可能可以通过菌群代谢产物和 IgG 经胎盘途径的传播等方式影响胎儿的免疫系统。
此外，研究还发现婴幼儿时期抗生素的使用会增加之后发生过敏性疾病的风险2。
而最近的几篇研究进一步探究了这些因素与后代过敏性疾病以及免疫系统之间的关系，不仅为“母婴健康之间存在紧密关联”提供了新证据，也进一步支持了“肠道菌群在过敏和免疫中发挥重要作用”。
② 母亲肠道菌群或可保护婴儿免受食物过敏
Prevotella copri 是一种能够将我们饮食中的纤维发酵成脂肪酸的细菌，有研究报道，它与高纤维饮食小鼠的后代过敏反应减少有关。
近期，澳大利亚迪肯大学的 Peter Vuillermin 教授和他的同事探究了这种联系是否也存在于人类身上，因为脂肪酸被认为有助于调节炎症3。
关于该研究此前《热心肠日报》已经做过简要报道：
Nature子刊：孕妈肠道中的粪便普雷沃氏菌，或能帮孩子预防食物过敏
Nature Communications——[11.878]
① 一项澳大利亚的巢式病例队列研究，纳入 300 多名母亲，分析孕期肠道菌群与后代发生婴儿期食物过敏的关联；② 孕期肠道菌群中，粪便普雷沃氏菌（P. copri）的存在和丰度，是后代不发生食物过敏的强预测因子；③ 孕期 P. copri 含量增加一倍，则后代食物过敏风险降低 8%；④ 这种保护性作用与后代是否携带 P. copri 无关，且在高脂肪高膳食纤维饮食的女性中最强；⑤ 更多的家庭人数和孕期未使用抗生素，与孕妈携带 P.?copri 相关。
Maternal carriage of Prevotella during pregnancy associates with protection against food allergy in the offspring
03-24,doi:10.1038/s41467-020-14552-1
【主编评语】西方人群易患过敏性疾病，同时肠道菌群中普雷沃氏菌属（Prevotella）较少，这类菌能产生短链脂肪酸和内毒素，可能有助于胎儿免疫耐受的发育形成。Nature Communications 发表的一项最新研究对澳大利亚的母婴队列样本进行分析，发现孕妈肠道中是否存在粪便普雷沃氏菌（Prevotella copri），与后代发生食物过敏的风险，存在强相关性。如果后续研究能证实二者间的因果关系，相关发现将为儿童过敏性疾病提供新的预防策略。（@mildbreeze）
研究团队分析了 2010 年至 2013 年间收集的澳大利亚母婴研究数据。采集了怀孕 36 周的妇女和出生后 1 个月、6 个月和 12 个月的婴儿的粪便样本。
对 58 例确诊为食物过敏婴儿的粪便样本和 236 例无食物过敏婴儿的粪便样本进行了比较。
结果发现，在没有任何过敏反应的婴儿中，约有 20%的婴儿粪便样本中含有 P. copri 细菌，而对鸡蛋、花生和牛奶等过敏的婴儿中，只有 8%。
另外，母亲粪便中 P. copri 细菌的存在和丰度也与过敏风险降低有关。事实上，在所有孩子有过敏症的母亲里，只有一位母亲的粪便样本中 P. copri 细菌含量超过 0.03%。
分析表明，当一名妇女的 P. copri 细菌的含量是其他妇女的两倍时，她孩子食物过敏的风险大约可降低 8%。
Vuillermin 说：“P. copri 细菌可能还可以预防花粉热等非食物过敏症，因为儿童食物过敏引起后续过敏的可能性很大。”
他补充说：“一般大家庭中的母亲，微生物组中会存在 P. copri 细菌，这可能是因为有更多的人可以与之共享微生物，从而促进微生物组的多样性。而 P. copri 细菌在西方国家的丰度较低，造成这一结果的因素可能包括小规模家庭和更多地使用抗生素，而 P. copri 细菌对抗生素是敏感的。”
然而，抗生素的影响可能不止于过敏，一项关于小鼠的研究发现，母体使用抗生素可能会影响后代免疫。
③ 抗生素或可改变母体肠道菌群进而影响后代免疫
从避免吃寿司到强迫性洗手，许多孕妇竭尽全力地避免生病。但当一个孕妇患上了像泌尿道感染这样的疾病时，她可能不得不使用抗生素。而且有时候，即便是感冒，也可能会使用一些对婴儿“无害”的抗生素来以防万一。
但一项新的研究证明，这可能不是一个好主意。
芝加哥大学医学院的研究人员发现，在围产期（分娩前后）给遗传上易患炎症性肠病的母鼠使用抗生素头孢哌酮，会导致后代小鼠出现免疫系统改变，以及更高的炎症性肠病风险4。
而这种改变可能与肠道菌群相关。
研究人员观察到母鼠肠道菌群的总体多样性下降，还观察到拟杆菌门种群的减少、厚壁菌门和疣微菌门的相对增加。甚至在抗生素治疗结束后 4 到 8 周，这些变化都不会消失。
然而，以上这种母鼠肠道微生物的持久变化，似乎并不影响它们自身对炎症性肠病的易感性，但却会影响它们的幼鼠。
幼鼠出生时会出现肠道微生物组失调，具有抗炎作用的细胞减少的现象，而且随着幼鼠年龄的增长，患炎症性肠病的几率渐渐增大。
作者认为，之所以围产期使用抗生素对幼鼠的影响比它们的母亲更大，是因为这种抗生素相关的失调发生在生命的早期，这个时期被认为是“肠道微生物聚集和免疫系统建立的关键发育时期”。
目前还不清楚这一发现是否能直接适用于人类。但是抗生素在围产期对人类的影响一直有研究，一些研究已经表明，早期接触抗生素与儿童时期炎症性肠病的风险更高密切相关5,6。
而丹麦最近的一项调查发现，大约 40%的孕妇在妊娠期间服用过一种或多种抗生素7。该研究的通讯作者、医学博士 Eugene B. Chang 教授对此表示：“抗生素在使用时一定要慎重。作为医生，我们应该牢记抗菌药物管理的重要性。”
不过，作者也强调，尽管这项工作强调了孕妇肠道微生物对后代健康的重要性，但如果医生给孕妇开了抗生素，她一定要坚持服用。
换句话说，这项研究提醒我们，无论是否在妊娠期间，都最好避免随意或“以防万一”地使用抗生素。
不过，母体对于后代的影响不止于围产期，出生后的哺乳期也相当重要，因为作为连接母婴纽带的母乳已被证明对后代的健康有许多影响，包括影响后代的肠道菌群。
④ 母乳成分与过敏性疾病的新关联
虽然婴儿在配方奶的喂养下也可以茁壮成长，但母乳对新生儿来说是可能是最好的。因为母乳喂养不仅降低了婴儿传染病、肥胖和糖尿病等疾病的发病率，还对妇女有益——长时间的母乳喂养有助于保护母亲避免抑郁，并且可以降低乳腺癌的风险。
而母乳之所以对婴儿健康有许多好处，主要与它所含的微生物和母乳低聚糖等成分有关。
2017 年发表在 JAMA 子刊上的一项研究，对 107 对健康的母婴进行了为期 5 年的研究。他们检测了女性乳头周围皮肤以及乳汁中的微生物含量，并分析了婴儿粪便中的微生物组成，以确定母乳中的哪些微生物构成了婴儿肠道微生物组8。
该研究发现，婴儿粪便中的细菌与其母亲的乳汁中的细菌更为相似，而不是其他女性。作者说，这表明定植在婴儿肠道的细菌是通过母乳喂养从母亲传给孩子的。
研究人员还发现，婴儿被母乳喂养的越多，其肠道微生物组就越像母乳中的微生物组。此外，该研究表明开始食用固体食物后继续母乳喂养的婴儿，依然可以享受母乳喂养的优点：有益菌的数量更多。
而 2020 年 1 月发表的一项研究发现除了微生物，母乳中其他的成分可能对后代也有重要作用。该研究发现母鼠母乳中的 IgG 可保护无法产生 IgA 和 IgG 抗体的新生鼠，而母源抗体的产生依赖于正常菌群。
关于该研究此前《热心肠日报》做过简要报道：
Nature：正常菌群诱导的母源IgG，通过母乳保护后代抵御感染
Nature——[43.07]
① 来自母鼠的母源天然抗体，可保护无法产生 IgA 和 IgG 抗体的新生鼠，抵御肠产毒素大肠杆菌（ETEC）的肠内定植和感染，母乳中的 IgG 起关键作用；② 新生鼠肠上皮表达 Fc 受体（FcRn），不同于成鼠，新生鼠可将母乳中的 IgG 经 FcRn 从肠腔转运至血液；③ 母源抗体的产生依赖于其正常菌群，菌群中的特定成员（如肠杆菌科的 Pantoea 菌属）可诱导母鼠产生识别 ETEC 等其它肠杆菌科细菌的交叉反应性抗体，足以保护仔鼠抵抗 ETEC。
Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection
01-08,doi:10.1038/s41586-019-1898-4
【主编评语】新生儿由于还不具有成熟的免疫系统和正常菌群，对致病微生物的抵抗力较弱，这一时期来自母亲的抗体对于帮助新生儿抵抗感染至关重要。比如，母亲注射疫苗产生的特定 IgG 抗体，可通过胎盘与母乳传递给后代。Nature 最新发表来自美国哈佛大学 Dennis Kasper 与 John Mekalanos 合作团队的研究（Wen Zheng 博士和中山大学赵文婧教授为共同第一作者），揭示了母源天然抗体（即不是通过接触病原体所获得的抗体）在保护新生儿中的作用和机制。这项研究通过巧妙的小鼠试验发现，正常菌群可诱导母鼠产生抗特定致病菌（比如抗产肠毒素大肠杆菌）的交叉免疫性 IgG 抗体，这些抗体通过母乳传递给仔鼠，并能在仔鼠中从肠腔转移到血液，从而帮助仔鼠抵抗致病菌引发的肠道和系统性感染。这些发现揭示了母乳喂养对新生儿的抗感染保护作用的关键分子机制，同时也将两代宿主肠道菌群通过母源抗体关联起来，开辟了新的研究领域。（@mildbreeze）
有意思的是此前有报道认为母亲体内特异性 IgG 可能是儿童过敏性疾病的保护因素。
关于该研究此前《热心肠日报》做过简要报道：
母亲体内特异性IgG或是儿童过敏性疾病的保护因素
Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.11]
① 采集 99 名孕妇孕晚期血浆、儿童脐带血、2 月时母乳以及 6、12、60 月时儿童血浆样本，并进行 164 种过敏原 IgG 检测；② 母体、脐带血以及母乳中特异性 IgG 的含量高度相关，而一些儿童在 6 月时体内仍存在母体特异性 IgG；③ 儿童在 6 月时检测出 IgE 致敏的，其体内特异性 IgG 也增高；④ 若母亲体内对某过敏原特异性 IgG 增高，其儿童在 5 岁时对该过敏原不会出现 IgE 超敏化；⑤ 母亲体内特异性 IgG 或是儿童过敏性疾病的保护因素。
Maternal allergen-specific IgG may protect the child against allergic sensitization
2019-01-24,doi:10.1016/j.jaci.2018.11.051
【主编评语】发表在 Journal of Allergy and Clinical Immunology 上的研究提示，母亲体内针对过敏原特异性的 IgG 或可通过胎盘垂直传递给下一代，并保护儿童对该过敏原不致敏。本研究首次揭示了这一关联，也是少的研究关注特异性 IgG 的研究，值得相关领域专家关注。（@小笋干儿）
此外，最近有研究进一步表明母乳与后代过敏紧密相关。
该研究的负责人西澳大学的 Valerie Verhasselt 教授说：“在高危人群中，有三分之一的人在四个月大时对鸡蛋过敏，如果他们吃了鸡蛋可能会出现严重的过敏反应。”
而该研究表明针对母乳中的屋尘螨过敏原可能是儿童预防食物过敏的关键之一。
已知屋尘螨过敏原（Der p）是引起呼吸道过敏如鼻炎和哮喘的原因。而该研究发现母乳中 Der p 呈阳性的后代儿童在 1 岁时 IgE 介导的鸡蛋过敏风险更高。
关于该研究此前《热心肠日报》做过简要报道：
母乳中的屋尘螨过敏原或增加后代的食物过敏风险
Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.11]
① 母鼠暴露于屋尘螨过敏原（Der p）、蛋白酶处理后失活的屋尘螨过敏原（iDer p）或 PBS，后代小鼠接受母乳喂养；② 相比于 PBS 组，Der p 组后代小鼠的肠道通透性、IL-33 水平、2 型天然淋巴细胞（ILC2）活化、Th2 细胞分化均增强；③ 从而抑制了抗原特异性 Treg 的诱导，并抑制了后代小鼠对母乳中 OVA 抗原的免疫耐受；④ 对人母乳中的 Der p 水平进行分析后发现，母乳 Der p 呈阳性的后代儿童在 1 岁时的 IgE 介导的鸡蛋过敏的风险更高。
A role for early oral exposure to house dust mite allergens through breastmilk in IgE-mediated food allergy susceptibility
01-17,doi:10.1016/j.jaci.2019.12.912
【主编评语】生命早期对食物的口服耐受建立将影响食物过敏风险。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究，发现小鼠喂养含有屋尘螨过敏原（Der p）的母乳后，肠道免疫稳态失调，且对食物的口服耐受被抑制。同时，在摄入了含有 Der p 的母乳的后代儿童中，1 岁时的鸡蛋过敏风险也升高。（@szx）
Verhasselt 教授说：“通过临床前试验，我们展示了一个非常新颖的假设，即婴儿肠道中的呼吸道过敏原可能是食物过敏的危险因素。而这些呼吸道过敏原可能对母乳喂养的孩子预防鸡蛋过敏至关重要。”
⑤ 如何转化为有效干预措施？
虽然母亲与后代的过敏性疾病的研究越来越多，但是这一联系背后的机制仍有许多未解之谜，甚至有一些研究出现了不一致的结果。
比如之前的一些流行病学数据表明，剖宫产的儿童可能具有更高的风险患过敏性疾病，而 2020 年 1 月发表的一项澳大利亚两个儿童随访队列却表明剖宫产并不增加后代哮喘/湿疹风险9。
而且很多研究只提供了相关性结果，还需要进一步证明因果性。
此外，关于如何预防过敏的有效措施也有待进一步探究。之前一些 meta 研究已经发现补充益生菌可有效预防湿疹、IgE 相关湿疹、食物过敏等，而且也有动物实验的证据表明母亲补充益生元可有效降低后代的过敏特征1。
但是具体如何有效通过调节菌群降低过敏性疾病的发病率仍需要临床试验验证。
不过，随着对过敏性疾病影响因素和致病因素的深入探究，相信会出现越来越多的新预防策略。
参考文献：
1.Vuillermin, Peter J., et al. "Thematernal microbiome during pregnancy andallergic disease in the offspring." Seminars in immunopathology. Vol. 39.No. 6. Springer Berlin Heidelberg, 2017.
2.Zven,Sidney E., et al. "Association Between Use of Multiple Classes ofAntibiotic in Infancy and Allergic Disease in Childhood." Jama Pediatrics174.2 (2020): 199-200.
3.Peter J.Vuillermin, Martin O’Hely, Fiona Collier, et al. Maternal Carriage ofPrevotella during Pregnancy Associates with Protection against Food Allergy inthe Offspring[J]. Nature Communications, 2020; DOI: 10.1038/s41467-020-14552-1
4.MiyoshiJ, Bobe AM, Miyoshi S, et al. Peripartum Antibiotics Promote Gut Dysbiosis,Loss of Immune Tolerance, and Inflammatory Bowel Disease in Genetically ProneOffspring[J]. Cell Reports, 2017; 20(2): 491–504.
5.Gevers D,Kugathasan S, Denson L, et al. The Treatment-Naive Microbiome in New-OnsetCrohn’s Disease[J]. Cell Host & Microbe, 2014, 15(3):382-392.
6.Kronman MP, Zaoutis T E, Haynes K, et al. Antibiotic Exposure and IBD Development AmongChildren: A Population-Based Cohort Study[J]. PEDIATRICS, 2012,130(4):e794-e803.
7.Broe A, APotteg?rd, Lamont R F, et al. Increasing use of antibiotics in pregnancy duringthe period 2000–2010: prevalence, timing, category, and demographics[J]. BjogAn International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2014, 121(8).
8.PannarajP, Li F, Cerini C, et al. Association Between Breast Milk Bacterial Communitiesand Establishment and Development of the Infant Gut Microbiome[J]. JAMAPediatrics, 2017; DOI: 10.1001/jamapediatrics.2017.0378
9.Liao,Zijun, et al. "No obvious impact of caesarean delivery on childhoodallergic outcomes: findings from Australian cohorts." Archives of Diseasein Childhood (2020).
