编者按：
通常来说，谈论到微生物组，你总是会想到肠道，但是也有一些人将目光投向了身体的另一主要器官——皮肤。
今天我们就来介绍一家关注皮肤微生物组的初创公司 Azitra。该公司致力于分离皮肤上的微生物以治疗皮肤问题或为敏感型皮肤制造化妆品。Azitra 公司在 2019 年被 Life Science Leader 评为最值得关注的公司之一。
可以说 Azitra 公司是皮肤微生物组领域的先驱，已经在该领域建立了许多基础专利，并正积极地将其产品商业化。那么 Azitra 公司有什么特别的呢？
① Azitra公司：关注皮肤微生物
皮肤是人体外界的屏障，在皮肤上定植着丰富的微生物，这些微生物被统称为皮肤微生物组。皮肤微生物组在维持人类健康和皮肤外观方面起着至关重要的作用。
许多皮肤疾病与皮肤微生物组的失衡有关。另外，皮肤受损、某些关键蛋白质的缺失或过量也会引起皮肤疾病，而皮肤微生物组随之发生的变化可能会使这些问题变得更加严重。因此，着重于解决皮肤生物化学和菌群失调的双重策略或可显著改善皮肤健康。
而一家名为 Azitra 的临床阶段皮肤病学公司就在致力于开发具有这样双重作用的疗法，该公司希望通过利用有关皮肤微生物组的广泛科学知识来发现和开发用于治疗不良皮肤状况和疾病的新颖产品，以同时解决皮肤疾病并恢复健康的皮肤微生物组。
公司创始人兼首席科学官的 Travis Whifill 说：“我们正在利用皮肤微生物组来治疗皮肤病。”
2013 年，还在耶鲁大学读研究生的 Whitfill 和另一联合创始人 Azim Munivar 一起创立了这家公司，并用他们名字的一部分共同组合成了这家公司的名字 Azitra。
Whitfill 表示：“我们对微生物组真的很感兴趣。但是，关于皮肤微生物组的创新还很少。而它是比肠道更容易接近的器官，并且在许多皮肤疾病中，仍然存在大量没有被满足的需求。”
因此，Whitfill 和 Munivar 的想法是，他们可以将合成生物学和微生物组结合起来，从而开发出用于治疗皮肤疾病的生物疗法。于是他们创建了这家公司，并找了位于公司对面的杰克逊实验室的 Julia Oh 博士合作。
这个 Julia 是何许人也？做皮肤微生物的人一定对这个名字不陌生。
Azitra 公司的科学顾问：Julia Oh
② 科学顾问：Julia Oh
关注微生物组的人想必都知道人类微生物组计划（HMP），而这项计划的研究内容除了肠道微生物组以外，还包括了探索人皮肤微生物组。
该计划于 2014 年和 2016 年分别在Nature和Cell杂志上发表了关于皮肤微生物组的研究成果1,2。而这两项研究的第一作者都是 Julia Oh。
今年，已经离开 NIH 就职于杰克逊实验室的 Julia 再次发力皮肤微生物组，在Cell期刊上发表了关于表皮葡萄球菌进化及功能的研究新结果。该研究结合高效菌落测序和宏基因组测序技术，对皮肤常见微生物表皮葡萄球菌在人体上演化、转移以及临床相关的功能做了详尽的分析3。
所以，Julia 博士可以说是皮肤微生物学领域的领先研究人员，并且凭借其在皮肤微生物组领域所作出的贡献多次获奖。
而 Azitra 公司的平台正是在 Julia 博士的带领下开发的，这一平台旨在利用皮肤微生物组中天然发现的理想细菌(如表皮葡萄球菌)来解决皮肤疾病挑战。
Whitfill 说：“通常，具有高度多样性的微生物组被认为是健康的。我们的一个项目是关于生态失调，金黄色葡萄球菌在皮肤上过度繁殖会引发皮肤疾病，而我们可以使用细菌控制它。
我们使用表皮葡萄球菌作为公司平台的基础，通常来说这是很安全的，因为这种细菌存在于所有人的皮肤上，也就是可以在所有类型的皮肤上生长，而且研究表明它具有一些良好的性质如抗炎特性。”
那么这个平台具体是怎么样的呢？拥有什么策略呢？
③ 3种不同的策略
Azitra 公司拥有 3 种策略来应对皮肤疾病的挑战：皮肤共生菌产品，产品中包含专有的微生物菌株；利用微生物生产并向蛋白输送治疗性蛋白质的药物；通过共生微生物进行基因改造获得新型生物活性化合物。
首先，我们来看看皮肤共生菌产品。我们已经知道有部分皮肤共生细菌具有一些益处，这些益处或可用于皮肤疾病的治疗。表皮葡萄球菌就是这些具有益处的共生细菌中的一员，这类细菌已经适应人体皮肤环境，并能够与宿主免疫系统发生互作，维持皮肤健康。
所以，该公司认为在某些疾病或菌群失调的情况下，可以直接应用表皮葡萄球菌进行治疗，以实现恢复与疾病相关的菌群失调、解决皮肤炎症问题、加速伤口愈合和组织修复并改善皮肤屏障功能等目的。
接着，我们来看看第二类产品，该公司希望通过基因工程工具对共生微生物进行改造，为皮肤疾病提供有效的治疗。具体地，改造后的皮肤细菌能够通过皮肤角质层，将关键的疾病修饰蛋白直接传递到目标部位。
这种方法构成了该公司的一项主要的平台技术，可用于传递不同的蛋白质并针对多种皮肤疾病。应用这类技术所研发的产品属于活体生物药（LBPs），目前正被开发为可以进行局部治疗的产品，以应对皮肤疾病的挑战。
而 LBP 的优点包括能够从根本上直接解决致病因素，易于使用，并在皮肤的位置进行局部应用从而避免系统性治疗。
许多疾病，包括寻常型鱼鳞病和多种罕见疾病，如 Netherton 综合征，都是皮肤中蛋白质缺乏或缺失的结果。而表皮葡萄球菌就可被设计来传递这些关键蛋白质，同时还可能可以解决这些情况引发的生态失调问题。
而且，通过这样的方法能够在皮肤上缓慢、稳定、持续和有效地释放蛋白。
目前，Azitra 公司希望通过利用这种策略开发以下 3 种具体的产品：通过铁蛋白修复皮肤屏障；恢复缺失的蛋白酶抑制剂，治疗尼日顿综合症；利用 IL-10 抑制炎症。
最后一种策略是研发源自皮肤的生物活性化合物，这一策略主要依赖于 Azitra 公司的发现平台。该平台专注于鉴定和开发可从共生细菌菌株衍生的生物活性化合物。而这些化合物可以用于治疗疾病和改善皮肤外观。
据公司官网介绍这一策略已经获得美国国防部的资助，并会与杰克逊实验室共同合作，双方将一起研发源自表皮葡萄球菌的产品，以发挥表皮葡萄球菌的治疗益处。
那么，通过应用这些策略，Azitra 公司都有哪些产品管线呢？
④ 4条产品管线
目前，Azitra 公司有 4 条产品管线，分别是针对特应性皮炎的 ATR-01、针对 Netherton 综合征的 ATR-02、针对癌症治疗相关皮疹的 ATR-04 和针对寻常鱼鳞病的 ATR-05。
除了 ATR-04 进入到临床阶段I以外，其余三种药物均处于临床前阶段。另外，ATR-01、ATR-02 和 ATR-4 都是基于表皮葡萄球菌，而 ATR-05 则只说明了是基于特定的聚丝蛋白。
据介绍，进展最快的 ATR-04 是利用专有的表皮葡萄球菌制成的乳膏或软膏，用于恢复皮肤的微生物平衡。并且通过皮肤微生物进一步改善皮肤含水量和油脂使皮肤湿润光滑，减少炎症、刺激和感染，并促进组织修复。
Azitra 公司计划该药物的临床试验首先将针对表皮生长因子受体（EGFR）治疗相关的丘疹性皮疹治疗。
EGFR 抑制剂是用于治疗由 EGFR 突变引起的癌症（如头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等）药物。
但是表皮基底层表达 EGFR 有助于皮肤生长和伤口愈合，所以抑制 EGFR 在皮肤的表达会导致皮肤炎症受损，还可能会促进有害微生物的生长，加剧伤害。
目前，这种与皮肤学相关的 EGFR 相关皮疹的治疗方法仅限于实施防晒措施、避免皮肤干燥的行为活动、使用温和抗生素等。而 ATR-04 使用表皮葡萄球菌则可保护皮肤屏障，恢复微生物，为患者提供新选择。
去年 10 月，Azitra 公司报道了该药物的最新临床数据。这项临床研究是一项单中心，前瞻性、双盲的化妆品研究，旨在评估在正常、健康受试者中使用三种递增剂量的 ATR-04 对皮肤微生物组的耐受性和变化。
最终的结果表明 ATR-04 的单次使用能够在剂量依赖性的基础上在皮肤上定植，而不会引起皮肤刺激或破坏正常的表皮葡萄球菌。Azitra 公司表示希望这款产品能够在 3 年内投入市场。
无疑，任何公司的药物研发都离不开公司的整体运营与发展，Azitra 公司也不会例外。之前我们提到的创始人并非公司的首席执行官，那么 Azitra 公司的首席执行官是谁呢？他是如何帮助 Azitra 公司不断前进的呢？
Azitra 公司首席执行官 Richard Andrews
⑤ 首席执行官：Richard Andrews
Azitra 公司首席执行官是 Richard Andrews，他已经担任生物技术初创公司的高管 20 多年了。他在 2017 年加入了总部位于法明顿的 Azitra 公司。
Andrews 觉得在生物技术创业生态系统，总有一些世界上最聪明、最勤奋的问题解决者，他们愿意花无数小时来改善人们的生活和健康，而这也是他始终坚守在这一领域的理由。
Andrews 说：“从事这项业务的人真的想做些能够帮助患者的事情。他们希望有所作为，想要做一些特别的事情，同时也希望做的这些事情具有重要意义。”
秉持着这一理念，Andrews 带领着 Azitra 公司不断发展。去年 10 月该公司宣布完成 1400 万美元的 A 轮融资，总融资金额达到 1700 万美元。今年 1 月，Azitra 公司宣布与拜耳合作将利用皮肤微生物组为敏感和易湿疹皮肤开发新型天然皮肤护理产品。
此外，Azitra 公司还准备于今年春季从位于法明顿的康涅狄格大学技术创新计划大楼的办公室迁至新的办公场所。新的办公空间和实验室位于布兰福德 21 Business Park Drive ，占地 12,000 平方英尺。
那么 Andrews 为何能够帮助 Azitra 公司不断发展呢？
Andrews 在他的职业生涯中花费了大量时间从事化学的商业和政策方面的工作。
当 Andrews 在普渡大学（Purdue University）攻读物理化学硕士学位时，基因工程的话题引起了人们的关注和道德问题。
Andrews 说：“那是在 20 世纪 70 年代，我们中的许多人都在试图研究如何理解科学变革，以及科学变革如何影响社会，因为科学变革可以为人类带来真正出色的疗法并且为经济发展提供不可想象的发动引擎。”
因为这种思考，毕业以来，Andrews 一直在从事于与生物初创公司相关的工作。在加入 Azitra 公司之前，他已经在超过 20 年的时间里担任包括 RenaMed Biologics 、ProThera Biologics 等在内的多家生物技术公司的首席运营官等职务。
他说，到 2000 年代，初创公司和猎头公司都纷纷开始找他来发展业务。而过去多年的经验让他有能力可以判断这家公司是否有发展前景。
就在几年前，一名招聘人员找到 Andrews ，希望他考虑帮助 Azitra 公司发展。当时，他并没有在找新工作，而且他的妻子希望他退休。但是在招聘人员打来第五次电话后，Andrews 决定看一看这家公司，然后他与创始人 Whitfill 进行了会面，最终达成了合作协议。
Andrews 说，Azitra 公司所做的事是具有前途的研究工作。随着临床结果的公布，Andrews 表示是时候进一步发展 Azitra 公司的业务了。
另外，Andrews 还希望建立直销业务，他说他可以看到 Azitra 公司独立发展或被大公司收购的未来。
目前，Andrews 表示他的重点是发展他所信奉的公司。“建立公司是我的工作，这就是我要做的。”Andrews 说。
⑥ 皮肤微生物组疗法的未来
毋庸置疑，皮肤相关的产品尤其是美容产品具有巨大的市场和发展潜力。
但是 Azitra 公司面临的竞争对手不止微生物组领域的初创公司，还有传统的美容产品巨头比如欧莱雅集团等。而今年我们也看到很多产品打出了微生态护肤的概念，比如兰蔻小黑瓶。
此外，目前对皮肤微生物组的研究还十分有限，从 Azitra 公司的官网介绍中也可以发现虽然多处介绍强调了共生菌群的潜在益处，但是产品几乎都只依赖于一类细菌，也就是表皮葡萄球菌，也就意味着实际上人们对其他皮肤微生物的了解还很有限。
而且，利用单一物种调控整个皮肤微生物组是否真的会如我们期望得那么有效，也值得思考。
所以，关于 Azitra 公司的发展前景你是否看好呢？
参考文献与资料
1.Oh, Julia, et al. "Biogeography and individuality shape function in the human skin metagenome." Nature 514.7520 (2014): 59-64.
2.Oh, Julia, et al. "Temporal stability of the human skin microbiome." Cell 165.4 (2016): 854-866.
3.Zhou W, Spoto M, Hardy R, et al. Host-Specific Evolutionary and Transmission Dynamics Shape the Functional Diversification of Staphylococcus epidermidis in Human Skin[J]. Cell, 2020, 180(3): 454-470. e18.
4.https://azitrainc.com/
