随着世卫组织看好以及特朗普和马斯克力挺，氯喹俨然成了对抗新冠肺炎的明星药物，迄今已有来自法国和中国的相关研究发表。如今它不仅用于治疗新冠肺炎，牛津大学科学家还要立项进行氯喹预防的万人试验。
3 月 11 日，牛津大学科研人员在美国临床试验数据库 ClinicalTrials.gov 注册了这项研究，旨在研究氯喹预防新冠肺炎的能力。注册信息显示，这是一项为期 3 个月的随机双盲对照多中心试验，项目计划在 50 家中心招募 1 万名受试者，每家中心约 200 名。
不过注册信息显示，这项研究尚未开展，但其已经引起很大关注。业界聚焦的问题是，氯喹能起到预防新冠肺炎作用吗？服用氯喹 3 个月会有安全问题吗？
图 | 牛津试验的注册信息截图。
“简单粗暴” 的试验设计
化学药物能用于预防新冠肺炎吗？传染病学家、浙江大学附属第一医院教授徐福洁在接受 DeepTech 采访时表示，预防性用药并不是特别新奇的想法，在艾滋病预防领域已经比较普遍采用，目前是和安全套一样被公认有效的预防措施，而氯喹的预防用药是考虑当医护人员职业暴露后，病毒侵入人体时阻断感染。
上海市公共卫生临床中心感染与免疫科教授卢洪洲在接受 DeepTech 采访时称，如果氯喹有抑制病毒的作用，那么它用来预防用药一定也是起作用的，但氯喹需要持续吃药，在体内能够达到一定浓度以后，才能抑制病毒。
万人试验设计看起来并不复杂，甚至在一些业内人士看来有些简单粗暴。
1 万名受试者会按 1:1 随机分组，分别纳入试验组和安慰剂对照组。试验组成员第一天负荷剂量按 10 毫克氯喹基质 / 公斤体重给药（60 公斤体重的人首日剂量即 600 毫克氯喹基质或 1000 毫克磷酸氯喹），之后每日一次 150 毫克氯喹基质（或 250 毫克磷酸氯喹），维持治疗 3 个月，若受试者诊断为新冠肺炎即中止其试验进程。受试者随访至 5 个月。
这个试验计划 2 年完成。受试者的招募标准要求 16 岁以上，未被确诊为 COVID-19 感染，需在医疗机构或其他高暴露风险环境中工作，或者可能暴露的相关参与医疗机构的住院病人或亲属，或者其他高风险人群。受试者需同意不在研究期间自行服用氯喹、羟氯喹或者其它潜在的抗病毒药物。
该试验的主要终点指标更加简单，仅仅比较第 100 天时试验组和对照组中新冠肺炎的患病人数。次要终点有 5 个，包括第 100 天时受试者新冠肺炎的严重程度，新冠肺炎持续时间，100 天内的无症状新冠肺炎数量以及急性呼吸道症状的病人数量，以及遗传位点多态性、生化指标的相关分析。
牛津大学纳菲尔德分校全球卫生网络主任特鲁迪 · 朗（Trudie Lang）的说法为这个万人试验做了铺垫：抗病毒药物通常需要在感染早期就给药，此时是最有效的，但面临的挑战是许多人无症状或几乎没有症状，因此需要通过临床试验来了解更多有关在感染过程中何时给药，谁会受益最大以及是否会受益的信息。
英国牛津大学的临床研究者马丁 · 兰得瑞（Martin Landray）在推特上表示，已有的小型但有缺陷的研究表明羟氯喹的益处，是时候进行大型随机试验来稳健评估氯喹对临床终点的影响了。它可能有效，也可能无效，“但我们需要尽早知道”。
为何是氯喹
图 | 氯喹的分子结构。（来源：THE SCIENTIST）
氯喹最早用于抗疟疾，是一种广泛应用于自身免疫性疾病的药物，兼具广谱的抗病毒作用。新冠病毒肺炎临床研究中主要用到的是氯喹衍生物，包括磷酸氯喹、羟氯喹、硫酸羟氯喹。这些衍生物治疗作用与氯喹相近，但药物不良反应显著减少，吸收更快，体内分布更广。
蒙特利尔临床研究所分子生物学家纳比尔 · 塞达（Nabil Seidah）于 2005 年研究了氯喹在体外动物细胞中强大的抗病毒作用。他在接受《科学家》（The Scientist）采访时表示，氯喹干扰冠状病毒感染的机制尚不清楚。但他解释说，氯喹可以稍微提高细胞内体的 pH 值，从而阻止病毒融合并进入细胞。他表示，氯喹还可能阻断参与病毒和肺细胞融合的酶，或防碍病毒复制的过程。
在新冠病毒感染初期，病毒会在人体内大量复制，此时是抗病毒药物大展身手的良机，可减少病毒数量，阻止疾病向重症发展。
2 月初，中国科学院武汉病毒研究所与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究发现，磷酸氯喹在细胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染。
英国肯特大学病毒学家杰瑞米 · 罗斯曼（Jeremy Rossman）则在接受《科学家》采访时认为，氯喹在体外试验和体内试验中有着迥异的作用方式。
不过，体外试验还是给了科学家使用氯喹进行临床试验的信心。3 月 17 日，法国马赛地中海传染病研究所主任迪迪埃 · 拉乌尔（Didier Raoult）领衔的研究中，研究人员使用羟氯喹对 20 名新冠患者的治疗研究结果显示，与对照组相比，治疗组病毒性治愈的比例明显增高。
不过卢洪洲等人在《浙江大学学报 (医学版)》发表的研究给出了不一样的结论，即硫酸羟氯喹治疗组并没有比对照组显示更好的疗效。
上述两个研究存在样本较小等多种不足，并不能对氯喹抗新冠的作用一锤定音。
需要担心安全性吗？
磷酸氯喹治疗新冠肺炎已经写入中国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第七版)》，其用法是：18～65 岁成人，体质量大于 50 公斤者，每次 500 毫克，每日 2 次，疗程 7 天；体质量小于 50 公斤者，第 1～2 天每次 500 毫克，每日 2 次，第 3～7 天每次 500 毫克，每日 1 次。
磷酸氯喹在用于治疗类风湿性关节炎时可长期服药。在其说明书中，类风湿性关节炎患者服用剂量是每日 250 毫克到 500 毫克，待症状控制后，改为 125 毫克，一日 2~3 次，需服用 6 周~ 6 个月才能达到最大的疗效。
据文献介绍，氯喹在体内与组织蛋白结合更多，在肝、脾、肾、肺内的浓度高于血浆浓度 200～700 倍，脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆的 10～30 倍。磷酸氯喹可在组织内蓄积，久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，影响视力。
在思路迪医药首席执行官龚兆龙看来，疫苗可能是预防新冠肺炎的更好选择。他告诉DeepTech，氯喹类药物在人体内的半衰期较长，容易引起蓄积，可能有毒性风险。老年人群新冠肺炎重症率较高，需要有效的预防和治疗方法，但考虑到老年人肝肾功能较弱，中毒风险更高，所以老年人预防给药风险更大。
龚兆龙说，新冠病毒感染对于80%的人群是轻微症状，自愈率很高，那么万人试验就需要慎重考量风险与获益的平衡。
徐福洁也认为，氯喹药物代谢比较慢，长期用药和疟疾治疗的短期服用不同，剂量是安全性的关键考虑。
对于牛津万人试验，徐福洁提醒说，需要做好安全性事件的监测，及时发现安全问题。不过，如果参试者防护措施做得很好，试验组和对照组都很少人发生感染，那么就需要比较大的样本和比较好的预防作用才能看到差异。
