蝙蝠，小而强大的死神。它体内的病毒是如何向人类发出死亡威胁的？
前 言
《孙子·谋攻篇》有言，“知己知彼，百战不殆”。自从新型冠状病毒（COVID-19）肺炎疫情暴发以来，许多医护人员与科研人员针对病毒的溯源、入侵机制以及治疗与检测等展开了深入研究。2020年1月23日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在bioRxiv预印本平台上发表论文，率先揭示蝙蝠可能是新型冠状病毒的自然宿主。随后，美国加州大学伯克利分校的研究团队在eLife杂志上发表研究论文，分析了蝙蝠免疫系统的独特性，揭示了其与致命性病毒共存的可能机制。
迥异的生活习性
蝙蝠是唯一会飞的哺乳动物，具有一系列适应飞行的形态特征。其四肢和尾部之间覆盖着一层薄而坚韧的翼膜，形成独特的翼手。蝙蝠正是凭借翼手进行飞行，而不像鸟类凭借翅膀。翼膜弹性良好，在飞行时可以变形，静止时又可以回缩和折叠。翼手的灵活性使某些蝙蝠能够进行极速转弯，在不超出自身体长的飞行距离内就能实现90°旋转。
据文献报道，世界上第一个蝙蝠化石——食指伊神蝠可追溯到5000万年以前，那时它的前肢就已经具备了与飞行相适应的细长的骨骼结构。因此，当今的蝙蝠“凌驾”于其它哺乳动物之上的能力可以说是与生俱来。蝙蝠的后肢在进化过程中也可能有所伸长，尽管很多蝙蝠保留了在陆地上行走的能力，但有少部分蝙蝠的后肢旋转了90°甚至180°，因此只能处于悬挂或飞行状态。[1]
图1. 澳大利亚大蝙蝠狐蝠是亨德拉病毒的储存库，主要感染马，偶发性感染人。|图片引自EurekAlert，由杜克大学王林发教授友情提供
蝙蝠还是自带回声定位系统的“高科技大佬”。它们能够通过喉咙发出超声波，再依据超声波的反射来辨别方向以及探测目标，从而可以在漆黑的夜空中或昏暗的洞穴里自由飞翔并准确捕食。回声定位系统除了用于躲避障碍物和寻找猎物外，还能用于蝙蝠个体之间的交流，仅凭人耳是听不到这些超声波的。然而，你也许听到过蝙蝠发出的一类频率较低的声音，那可能是它们在进行社交呼叫。社交呼叫会发生在遇险警报、交配以及母子分离等情况下。很多子代蝙蝠能够通过社交呼叫、气味辨识以及空间记忆等策略，在洞穴栖息地里数以百万计的蝙蝠中寻找到自己的母亲。[1]
众所周知，蝙蝠是典型的夜猫子，这可能是由于生活所迫。除了夜鹰以外，夜空中很少有蝙蝠的竞争者。尽管猫头鹰也是在夜间活动的机会主义掠食者，但是它们的飞行敏捷度完全无法与蝙蝠媲美，因此也不构成终极威胁。蝙蝠所特有的飞行和回声定位能力使其占据并最终统治了夜间的空中觅食生境，并成为除啮齿类以外的第二大类哺乳动物。[1]
与病毒共舞
近些年来，蝙蝠仿佛化身“死神”的代名词，已知很多致命性病毒都源自于它。除了我们所熟知的SARS、MERS等冠状病毒和埃博拉、马尔堡病毒等丝状病毒，蝙蝠身上还可能携带狂犬病毒、副黏病毒、呼肠弧病毒、逆转录病毒、肝炎病毒等[1]。如前文所说，这段时间害得人们“大门不出、二门不迈”的新型冠状病毒也很可能起源于蝙蝠[2]。
事实上，约有60%来自动物的新型传染病都是人畜共患病，其中三分之二以上来自于野生动物。一项2013年的研究显示，在蝙蝠身上发现的137种病毒中，有61种为人畜共患病原[4]。虽然蝙蝠身上隐藏着许多病毒，但它自身通常没有任何感染迹象或损伤，堪称超级哺乳动物[3]。
为什么蝙蝠可以耐受如此多的致命性病毒，这是巧合吗？
最近，美国加州大学伯克利分校的一个研究团队在eLife杂志上发表论文，对此现象作出了科学的解释。该校综合生物学系教授Mike Boots介绍道：“很多病毒起源于蝙蝠，这并不是随机事件。由于蝙蝠与我们的关系并不密切，因此它们不可能会携带很多人类病毒。然而，在作为病毒的宿主方面，蝙蝠很可能是一个极其特别的物种。”这项研究不但揭示了蝙蝠自身如何抵抗病毒的伤害，还描述了另一个惊人的过程：蝙蝠的免疫系统驱动了病毒毒性的不断增强，对人类健康造成更大威胁。[2]
当病原体入侵人体或其他动物时，机体的免疫系统会自动发起攻击，从而抑制病毒的增殖甚至清除病毒，保护机体免受侵害。而当病毒试图进犯蝙蝠的细胞时，蝙蝠的免疫系统能够提前发出预警信号，迅速做出反应，将病毒隔离在细胞之外。有些蝙蝠的免疫系统始终处于蓄势待发的状态，随时准备抵抗病毒的感染，包括那些已知可将病毒传播给人类的蝙蝠类群。这一机制尽管可以最大程度保护蝙蝠不受高载量病毒的威胁，但也促进了病毒复制速度的提高。
所谓哪里有压迫，哪里就有反抗。为了能够在宿主的免疫“炮火”到来之前完成“传宗接代”的任务，狡猾的病毒加快了在蝙蝠体内的繁殖速度。也就是说，在蝙蝠独特的“加强版”免疫系统的威慑下，病毒的进化速度更快，更有可能产生毒性增强的下一代。然而，很多其他哺乳动物并没有蝙蝠这样的“神功护体”。当蝙蝠携带的病毒通过某种途径传播给人类时，缺乏快速应答免疫系统的感染者可能会被迅速击败，此时若无有效的药物或抗体，感染者甚至将受到死亡的威胁。[2]
蝙蝠的免疫系统这么强大，能否参照这种机制，通过一定的方法改造人类的免疫系统，使其愈加完善呢？想法很美好，现实很残酷。学过免疫学的同志应该知道，抗病毒免疫反应会导致机体产生炎症等反应。当机体的免疫系统过度反应的时候，无法区分敌我，就会对机体自身造成伤害，也就是所谓的炎症风暴。（简单的说，炎症风暴就是敌人（病毒）来犯，愣头青（免疫系统）一出手就是核武器（过度反应），灭了敌人不说，也整残了自己。详见黄波：有抗体就能清除病毒吗？；炎症风暴：人体免疫系统，是怎样反噬自身的？）这项研究的第一作者，加州大学伯克利分校的博士后Cara Brook介绍说，“假如在人体中尝试类似的抗病毒策略，将会引发大范围的炎症反应，这会对人体造成很大的危害。而有些蝙蝠既能产生这种强烈的抗病毒反应，又能用抗炎症反应使机体处于一种平衡的状态。”[2]
逆天的免疫系统
为何蝙蝠能够拥有独特的抗炎症反应呢？这又要从其自身的特殊性来说了。蝙蝠在飞行中的新陈代谢率是同等体型的啮齿类动物在奔跑时的两倍。通常情况下，剧烈的运动和过高的代谢率会使活性分子（主要是自由基）在体内累积，从而引起较强的组织损伤。但是，蝙蝠进化出了一种能够有效地清除这些有害分子的生理机制，进而削弱了高代谢率带来的伤害。这一机制不仅保证了蝙蝠可以自由飞翔在天空中，还“顺手”帮忙清除了蝙蝠体内各种炎症反应产生的“破坏份子”。另外，与心率和新陈代谢都更缓慢的大型动物相比，心率和新陈代谢较快的小型动物通常寿命较短，这可能是因为高新陈代谢率会产生更多更具破坏性的自由基。然而与同体型的其他哺乳动物相比，蝙蝠的寿命要长得多，有的蝙蝠甚至可以活40多年，同样体型的啮齿动物则只能活两年左右。因此可以推测，这种机制也能在一定程度上解释蝙蝠长寿的原因。[2]
这种应对炎症的快速抑制机制还可抑制与抗病毒免疫反应相关的炎症。许多蝙蝠的免疫系统都具备一个关键技能，即一触即发地释放一种叫做干扰素-α的信号分子，通知其他细胞在病毒入侵前做好战斗准备。[2]
随着对自然界了解程度的愈加深入，人们常常对其感到惊叹和敬畏。Brook也是如此，她很好奇病毒是如何在其宿主蝙蝠的快速免疫反应之下进化的。为此，她选取了两种蝙蝠（实验组）和一种猴子（对照组）的细胞进行实验。其中一种蝙蝠是作为马尔堡病毒天然宿主的埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）， 在它转录干扰素-α基因之前需要对其进行直接的病毒攻击，才能够使机体充满干扰素。作为亨德拉（Hendra）病毒储藏库的澳大利亚大蝙蝠狐蝠（Pteropus alecto）的免疫反应速度更快，它体内存在已经转录的干扰素-α的RNA，可随时合成蛋白质来对抗病毒的感染。而在对照组中，非洲绿猴（Vero）的细胞系完全不产生干扰素[2]。
当研究人员用埃博拉病毒和马尔堡病毒的假病毒进行感染实验时，结果令人惊讶——这些细胞系出现了截然不同的反应。作为对照组的绿猴细胞系很快被病毒击垮并杀死；作为实验组的埃及果蝠细胞系中的部分细胞在干扰素的提前预警下，能够成功地将自己与病毒隔离开来；在澳大利亚大蝙蝠狐蝠细胞系中，免疫反应更为强烈，病毒的感染速度远低于发生在埃及果蝠细胞系中的。此外，这些蝙蝠的干扰素应答似乎使感染持续更长的时间[2]。
Brook用了一个形象的比喻来解释这一现象，如果把单层细胞上的病毒想象成森林里燃烧的火焰，那么其中的一些区域（即细胞）有应急毯，能够避开火焰的灼烧而不受伤害。但到大火结束之时，森林中仍然有闷烧的余烬，也就是说仍然有一些病毒感染的细胞存活下来。其他未受伤害的细胞群体能够进行繁殖，为病毒提供新的攻击目标。因此，病毒可以在蝙蝠体内定居下来，并在蝙蝠的整个生命周期中形成潜伏性感染[2]。
Brook认为，“这表明拥有一个真正强大的干扰素系统将有助于病毒在宿主体内存活。当免疫反应更强时，宿主细胞将免受感染，所以病毒能够在不损伤宿主的前提下提高其复制速度。但当病毒扩散到人类身上时，由于人类缺乏这种抗病毒机制，感染者可能会经历很多病理过程。”[2]
病毒如何由蝙蝠传播到人？
所幸，并不是蝙蝠携带的所有病毒都有机会感染人类。传染病必须具备三个基本条件：传染源、传播途径和易感动物。在病毒从蝙蝠传到人的过程中，携带病毒的蝙蝠就是传染源。其次对于传播途径来说，通常有直接接触传播或间接接触传播两种方式。譬如，吸血蝙蝠叮咬了某种动物，导致动物被感染，这叫直接接触传播；若是被叮咬的动物充当了媒介物，又将病毒传给了人类，那么这叫间接接触传播。另外，一些蝙蝠主要以水果为食，当携带病毒的蝙蝠吸食了水果的汁液以后，若是人类很快取食了这个水果而被病毒感染，这也叫做间接接触传播。病毒传播的第三个要素是易感人群，对于某种病原体缺乏免疫力而容易感染的人都称为易感人群。病原体的种类和毒力以及人体的内在因素，如免疫力和受体的表达水平等，都影响人体的易感性[5]。
图2. 传染病三要素|图片来源于网络
有人可能会问，蝙蝠源病毒是否会直接感染人类呢？这是有可能的，但可能性极低。一是因为病毒入侵人体是一个特异性的过程，它需要有相应的受体才能让细胞开启方便的大门，并非所有蝙蝠都会携带对人类易感的病毒；二是因为蝙蝠通常喜欢幽居在洞穴、树缝等地方，这种“夜游侠”接触到人类的几率很小。但是很多野生动物的栖息环境和蝙蝠的有所重叠，如果动物被吸血蝙蝠叮咬，或是接触了蝙蝠的排泄物，则都可能被感染。我们已经知道，许多蝙蝠源病毒都是以某种动物为中间媒介进而传染给人类的，这些动物又被称为中间宿主，譬如SARS通过果子狸传染给人类，MERS通过骆驼传染给人类，埃博拉病毒通过大猩猩和黑猩猩传染给人类，尼帕病毒（Nipah）通过猪传染给人类，亨德拉病毒通过马传染给人类，马尔堡病毒通过非洲绿猴传染给人类……尽管多了一道中间程序，这些病毒在最终入侵人体之时仍然具有极高的毒性和致命性[2]。
图3. MERS病毒由蝙蝠传播到人的各种途径|图片来源于网络
蝙蝠能否杀之而后快？
既然蝙蝠身上携带如此之多的病毒，还有些蝙蝠能够吸血，那么是否可以扑杀世界上的所有蝙蝠呢？答案显然是否定的。
首先，蝙蝠的种类繁多，是除啮齿类动物以外的第二大类哺乳动物，约占所有哺乳动物数量的1/5。它的分布范围也很广，除了极地和大洋中的一些岛屿外，几乎世界各地都有蝙蝠，完全扑杀是不现实的。其次，当然也是最重要的一点，蝙蝠是生态链中的很重要的一环。大部分蝙蝠以昆虫为食，尤其是害虫。有些蝙蝠以水果、花朵、花粉和花蜜等为食，可以帮助传粉。有些花朵甚至进化出 “花蜜向导”，这种花蜜可以反射蝙蝠的超声波，从而吸引蝙蝠更好地为其传粉[1]。因此，蝙蝠可谓是农业的好帮手，我们不能将其无情地扑杀。
图4. 不同种属蝙蝠的分布范围，颜色越深表示分布越多（Bat Flies and Their Microparasites: Current Knowledge and Distribution）[6]
预防人畜共患病的启示
如何更好地防控蝙蝠源病毒呢？Brook认为，了解感染的发展轨迹对预测感染的出现、扩散以及传播具有非常重要的作用。因此，该研究团队正在尝试设计一个更完善的蝙蝠疾病进化模型，以便更好地了解蝙蝠源病毒向人类和其他动物传播的过程[2]。另外，建立蝙蝠的研究网络和病毒的监测网络也常有必要。
科学家肩负起了责任和使命，我们普通人又该做些什么呢？
从源头来看，蝙蝠携带的病毒引发人畜共患病的原因有很多，除了肆意捕捉和食用野生动物外，最主要的还有人类对蝙蝠领地的入侵和破坏。森林砍伐使得动物的自然栖息地减少，蝙蝠和其他动物丧失了赖以生存的安乐窝，不得不迁徙到更广的范围去。生存环境的改变也迫使蝙蝠的觅食和行为方式发生变化，更可能逐渐接近或进入人类生活圈，与人类的活动范围出现部分重叠，病毒通过直接或间接的方式感染人的几率就会变大[3]。同时，当一些人畜共患病原感染蝙蝠，也可能在蝙蝠免疫系统的驱动下快速进化，产生极其严重的后果。另外Brook等人也指出，破坏蝙蝠的栖息地会给它们带来压力，促使更多的病毒释放到唾液、尿液和粪便中，从而更易于感染其他动物。因此，保护生态环境，在人类与病毒的抗争中也能起到重要作用[2]。
蝙蝠源病毒因为其致死性高，引发了人们的广泛关注。事实上，其他动物源性传染病也一样不容忽视。在与传染病的持久战中，建立良好的防控体系只是其中的一个方面，同样重要的是让更多的人建立起对野生动物的科学认识，拒绝残忍猎杀，不任意破坏栖息地。所谓命运共同体，远不止是人类命运共同体，人与自然和平共处才是可持续发展之道。
参考文献
[1] Lin-Fa Wang and Christopher Cowled, Bats and viruses.
[2]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/uoc--cor021020.php
[3] V. Beena, G. Saikumar, Emerging horizon for bat borne viral zoonoses. VirusDis 2019; 30(3):321-328.https://doi.org/10.1007/s13337-019-00548-z
[4] A comparison of bats and rodents as reservoirs of zoonotic viruses: are bats special?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3574368/
[5] 俞东征，传染病的预防与控制
[6] Tamara Szentiványi et al., Bat Flies and Their Microparasites: Current Knowledge and Distribution. Frontiers in Veterinary Science 2019. doi: 10.3389/fvets.2019.00115
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