3 月 19 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表中国团队关于抗艾滋药物洛匹那韦 / 利托那韦研究称，与常规支持治疗相比，洛匹那韦 / 利托那韦在对于新冠重症患者治疗中并未出现临床状况改善或死亡率降低。洛匹那韦 / 利托那韦即克力芝，属于 HIV - 蛋白酶抑制剂。
研究显示，洛匹那韦 / 利托那韦收益甚微，仅让临床状况改善的中位时间提前了 1 天，达到 15 天，而对照组是 16 天。
据《新英格兰医学杂志》称，这是疫情暴发以来，世界顶级医学杂志首次发表治疗新冠病毒的临床试验结果，也是在包括 SARS 在内的近 20 年新发传染病疫情期间发表的屈指可数的药物临床试验结果。
论文主要作者来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院。通讯作者系中日医院呼吸中心曹彬、王辰以及武汉金银潭医院张定宇。
少有的高质量临床试验
这项研究采用前瞻、随机、以标准治疗对照、开放标签的临床试验（RCT）设计。该研究并非双盲，也没有限定患者从发病到入组的时间。
研究以 1:1 的比例将患者随机分组。其中对照组 100 例患者，按照国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》最新版给予标准治疗；洛匹那韦 / 利托那韦组 99 例患者，在标准治疗基础上，增加洛匹那韦 / 利托那韦治疗。后者的方案是，洛匹那韦 400 毫克 / 利托那韦 100 毫克，每日 2 次，疗程 14 天。
评价的主要终点是至临床状况改善的时间。洛匹那韦 / 利托那韦组临床研究采用的是一个 7 分的复合终点指标。临床状况改善终点是世卫组织研发蓝图专家组推荐的终点。7 分等级量表包括以下等级：1. 未住院，且可继续从事日常活动；2. 未住院，但无法继续从事日常活动；3. 住院治疗，不需要吸氧；4. 住院治疗，需要吸氧；5. 住院治疗，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气或这两者；6. 住院治疗，需要 ECMO、有创机械通气或这两者均需要；7. 死亡。
在被分配到洛匹那韦 / 利托那韦组的 99 例患者中，94 例（94.9%）接受了分配的治疗，5 例患者未接受洛匹那韦 / 利托那韦治疗，其中 3 例的原因是在随机分组后 24 小时内早期死亡，另外 2 例的原因是在随机分组后，主治医师拒绝开出洛匹那韦 / 利托那韦。
图 | 意向治疗人群中至临床状况改善的时间：横轴为有风险的人数，纵轴为累积改善率。（来源：新英格兰医学杂志）
研究发现，对于新冠重症患者，与常规支持治疗相比，洛匹那韦 / 利托那韦组并未出现临床状况改善或死亡率降低。
在排除了 3 例早期死亡患者的改良意向治疗分析中，两组间至临床状况改善的中位时间为洛匹那韦 / 利托那韦组 15 天，而对照组为 16 天。研究认为尽管差异很小但达到了统计学显著性。
其中与单独采用常规支持治疗相比，研究并未发现加用洛匹那韦 / 利托那韦可降低病毒 RNA 载量或缩短检出病毒 RNA 的时间。
至于安全性，共有 51 例患者发生了严重不良事件：洛匹那韦 / 利托那韦组 19 起和对照 32 起。洛匹那韦 / 利托那韦组发生了 4 起胃肠道严重不良事件，而对照未发生胃肠道严重不良事件；研究者判定这 4 起事件均与试验药物相关。对照患者的呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染发生率高于洛匹那韦 / 利托那韦组。
接受洛匹那韦 / 利托那韦治疗的患者中有 13 例（近 14%）无法完成 14 天的完整疗程，主要原因是厌食、恶心、腹部不适或腹泻等胃肠道不良事件和两起严重不良事件（均为急性胃炎）。
世卫组织高度关注的研究
据曹彬介绍，洛匹那韦 / 利托那韦被世界卫生组织列为应对新冠病毒全球研发蓝图计划的亟待评价药物之一。世界卫生组织高度关注研究进展，并多次致电曹彬询问研究主要结果。
国家卫健委科教司组织专家评审，高度肯定了本次临床试验的意义，认为本研究为新冠重症临床救治提供了直接依据。
此前研究发现，洛匹那韦对引起人类 SARS 病毒具有体外抑制活性，而利托那韦与洛匹那韦联用可通过抑制细胞色素 P450 来延长洛匹那韦的血浆半衰期。2004 年发表的一项开放标签研究提示，利巴韦林加用洛匹那韦 / 利托那韦，降低了 SARS 患者的不良临床结局风险和病毒载量。只是上述研究未进行随机化，无同期对照组，并且联用了糖皮质激素和利巴韦林，因此难以评估洛匹那韦 / 利托那韦的作用。
在体外试验和动物模型中，洛匹那韦对中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS-CoV）均有活性，并且有病例报告指出洛匹那韦 / 利托那韦与利巴韦林和干扰素联用可清除病毒，使患者存活。
鉴于上述背景，研究人员于 1 月 23 日在中国临床试验注册中心注册了《一项评价洛匹那韦 / 利托那韦治疗 2019 新型冠状病毒 (COVID-19)感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究》。
其实注册时间点已经是入组第 1 例患者之后，第一例患者于 1 月 18 日正式随机入组。曹彬解释说，1 月 9 日完成试验立项后，原计划在美国 ClinicalTrials.gov 注册，但该网站以 “新冠病毒感染是地方性疾病” 为由拒绝了其注册。
曹彬在一次直播节目中介绍过详细过程：在启动 RCT 研究之前，我们大概观察了 20 多例，这时候，有的医生反映这个药有效！但这只是个案，也就是仅仅只有一二十例。后面大家也知道了洛匹拉韦 / 利托那韦的故事了，曾经一度被宣传成“神药”，但这是我们 RCT 启动以后的事情。在早期，即使是我们一开始观察了 20 多例，部分大夫说有效的时候，我们都没敢讲“这个药可能是有效的”。我们仍非常严格地、耐心地启动了 RCT 的研究，我们首例病人入组是 1 月 18 日，从 1 月 9 日通过伦理委员会，到 1 月 18 日这一个星期左右，我们陆陆续续地观察了 20 多例病人，但是没有启动随机研究。我们正式启动随机研究是在 2020 年 1 月 18 日，这就是我们洛匹拉韦 / 利托那韦临床研究的一个起点。
这里提到的被宣传成 “神药” 的故事，正是北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发的案例。据王本人称，服用洛匹那韦 / 利托那韦后只用了 1 天的时间，其体温就降下来了。
“磨刀不误砍柴工”
曹彬在微信公众号 “NEJM 医学前沿” 中呼吁磨刀不误砍柴工，与其开展单臂观察性研究获得不确切的结果，浪费研究者的精力和宝贵的受试者资源，不如开展随机对照临床试验探明几种药物的疗效和安全性，以图中国乃至世界在今后应对新发突发呼吸道传染病时更为从容。
在新发突发呼吸道传染病，快速明确有效治疗药物有诸多困难。曹彬说，2003 年 SARS 首先在中国暴发，但“由于当时条件和科研攻关能力有限，我们错失了对冠状病毒治疗药物的探索”。他认为，面对新发突发呼吸道传染病，有效治疗措施的探索时间窗极为狭窄，需要集中最宝贵的资源优先评价几种具有充分潜力的药物。
中国香港学者的洛匹那韦 / 利托那韦研究并未得出明确结论，而沙特阿拉伯 MERS 感染患者中的研究中，启动试验较晚，目前临床试验仍未招募完成，错失了证明洛匹那韦 / 利托那韦疗效和安全性的机会。
正是因为此前连续错失两次验证此药的机会，间接导致此次新冠疫情期间无确切抗病毒药物的窘境。曹彬说，这次武汉的研究结果不但相对清晰明确了洛匹那韦 / 利托那韦对重症新冠肺炎有一定临床获益，而且为今后探索有效抗病毒药物积累了宝贵的经验。
这次研究中并未使用干扰素。曹彬在上述直播节目中介绍说，在随机入组前了解 20 多例时发现，吸入干扰素的话会大大增加隔离病区护士的工作量，产生气溶胶的风险会增多，此外，一些观察病人在吸入干扰素后气道反应比较大，出现了气道刺激的不良反应。
虽然此次研究没有做到安慰剂对照，但曹彬说，负责药品临床试验管理规范 (GCP) 在进行临床终点评价时，是无法区分洛匹那韦 / 利托那韦组和对照组的。
曹彬说，这次研究做到了严格的随机。两组的中位年龄都是 58 岁，性别比、基础疾病、入组当时的实验室检查，还有这些患者的病情严重程度，以及这些病人入组之后所使用的这些干预药物（包括激素），也都匹配。在这样的一个背景下，这两组唯一的区别就是其中一组多了“洛匹拉韦 / 利托那韦”，“我们就可以比较有自信地去进行比较了”。
本研究最初设定的总样本量为 160 例患者，研究人员判定本试验的统计学功效不足，随后决定继续纳入患者。
谈到此次研究的局限性，论文指出，本试验未采用盲法，那么医生和患者在知晓分组情况后可能影响临床决策，进而可能影响研究采用的 7 分等级量表。
至于为何没有采用双盲，张定宇在接受 DeepTech 采访时称，当时手头只有洛匹那韦 / 利托那韦，为了推进研究，来不及做安慰剂。
