公元15世纪在哥伦布发现美洲大陆后，这块被欧洲殖民者形容为充满了黄金的大陆上生活居住着数千万的印第安原住民。限于当时的技术条件，欧洲殖民者很难一下子将大量军队和移民运到美洲，建立稳固的殖民地。
哥伦布发现美洲新大陆，这对尚处于黑暗中世纪末期的欧洲来说是个天大的利好消息，但是对美洲原住民来说，却是一场不折不扣的灭顶之灾
1520年，西班牙殖民者为了夺取土地和黄金，终于按捺不住，对印第安人发动了武力攻击。西班牙人的入侵遭到了当地人的激烈反抗，著名的殖民者科特斯率领的殖民军曾被阿兹特克人击败，战斗中一个曾经患有天花的西班牙人被打死。此后，天花就开始在毫无抵抗力的阿兹特克人中爆发式地流行。两周之内，阿兹特克军队就土崩瓦解了，使得西班牙殖民军很快就占据了上风。1521年，在被西班牙殖民军包围的阿兹特克首都中，天花使得城内的人口从原来的30万锐减到15万，即使活着的人也大多染病不起，奄奄一息。终于城池被殖民军攻陷，美洲最古老的文明之一阿兹特克王国被灭亡了。
展示西班牙殖民军俘虏印加帝国国王的油画，在征服美洲的过程中，疫病起到了远比刀剑和枪炮更大的作用
另外一个西班牙殖民者皮萨罗在侵入南美的印加帝国之前，天花病毒已经比他先到了那里，给当地的印第安人沉重的打击，甚至还引发了一场印加人之间内战。当皮萨罗踏上印加帝国疆土时，发现了大片的无人区，连群山中的堡垒都无人守卫，这使得他那只有200人的殖民军所向无敌，很快就征服了印加帝国。
进入17世纪后，欧洲的殖民者来到了北美，于是那里的印第安人也开始遭受瘟疫重创。1620年，英国殖民者将发现普利茅斯定居点附近的土地几乎荒芜，一两年前的瘟疫使马萨诸塞沿海的印第安人十室九空。一名英国清教徒英克里斯马瑟在数十年后回顾这段历史时仍然不无沾沾自喜地称："印第安人开始不断地骚扰他们已经卖给英国人的领土的边境，但是上帝通过在印第安人中传播天花，结束了这场冲突。"于是北美肥沃的土地就这样兵不血刃地被欧洲殖民者占领了。
1763 年，英国殖民者入侵加拿大，遭到当地印第安人的激烈反抗，英军举步维艰。在这种情况下，英军不得不另外想办法。1763 年3 月，英军驻北美总司令杰佛里·阿默斯特爵士写信给当时正在今天的俄亥俄和宾夕法尼亚地区进攻印第安部落的亨利·博克特上校，他建议："能不能设法把天花病菌引入那些反叛的印第安部落中去？在这时候，我们必须用各种计策去征服他们。"于是博克特命令自己的部下，从医院里拿来了天花病人用过的毯子和手帕，上面沾染了天花病人皮肤粘膜排出的病毒。
殖民者向印第安人"馈赠"礼物，这些包藏祸心的"礼物"将给这些毫无防备的印第安人带去灭顶之灾就这样，带头抵抗侵略者的两名印第安人首领，忽然收到了来自英国人的"礼物"——毯子和手帕。印第安人在收下之后，没过多久，部落里的许多人便陆续得病，失去了战斗力，还有许多人因病而亡，英国人达到了不战而胜的目的。
英军与北美印第安人交战的油画，在战斗中阵亡的印第安人甚至不及瘟疫造成死亡人数的零头
英国学者伊恩·珍尼佛·格雷恩的流行病学著作《天花的历史》一书，引述了英国第一位公共卫生官员约翰·西蒙的报告，称在欧洲人开始向西探险后，仅在墨西哥，人口就锐减了3500万。据不完全的统计，美洲原住民在欧洲人及其后裔的殖民征服和殖民统治下，人口减少了数千万甚至近亿，这是史学界公认的事实。这种人类历史上空前的种族灭绝，其规模远远超过了历史上任何一次大屠杀和种族灭绝。
