研发成功之日离我们还有多远？
1995年，美国好莱坞拍摄了一部经典的灾难片《恐怖地带》（Outbreak，图1）。影片中一只携带埃博拉病毒的猴子被非法引进美国，引起了疫情暴发。变异后的埃博拉病毒通过空气传染，死亡率极高，疫情很快失控，致使美国政府秘密筹划轰炸疫情暴发的小镇以消灭病毒。关键时刻，主角生物学家找到了病毒的原宿主猴子，通过它制备了抗病毒血清，效果立杆现影，拯救了小镇人民。自此以后，类似的场景在多部灾难片中出现，给观众们留下了深刻的印象：在病毒即将毁灭人类的前一刻，英勇机智的主角发现了问题的关键，历尽艰辛找到了病毒宿主或康复病人，他（它）们的血液里含有对抗病毒的神奇分子，可制成灵丹妙药挽救人类。
图1. 电影 《Outbreak》
然而，英雄主角从未在现实生活中出现，病毒对人类的威胁却一直都没有消失。每隔一段时间，世界上就会爆发一次大的疫情危机，给我们留下深刻印象的就有SARS、禽流感、寨卡、埃博拉……最近爆发的武汉新型肺炎更将整个中国笼罩在阴影之中。观众不禁要问，为什么我们不能像电影里演的一样，找到病毒的宿主或者康复的病人，用他（它）们的血液制备特效药物？难道电影都是骗人的？
要回答这个问题，我们首先要了解一下这个好莱坞桥段的科学依据，即免疫系统和抗体。通常听到一种疾病（比如这次的新型肺炎）没有有效药物时，很多人会感到恐慌，其实大多数时候并没有必要。实际上许多普通疾病（比如流感）人类都没能开发出有效药物，但我们并不需要过于惧怕它们，这是因为我们每个人的身体内就自带对付它们的最强大的武器——这就是我们的免疫系统。
免疫系统大致可分为两部分，即细胞免疫与体液免疫，它们合作亲密无间，共同将入侵的病原体消灭在我们的身体之中。细胞免疫主要由T细胞完成，它可以通过细胞表面的抗原识别受体找到病原体，与之结合并杀死它。而体液免疫的主角是B细胞，它可以大量制造一种叫做抗体的蛋白质分子，去准确地找到病原体并将之标记出来，从而通知其它免疫细胞将其清除。相对来说，由抗体介导的体液免疫是身体对抗病原体的主要防御机制。B细胞还能形成记忆，当身体再次接触病原体的时候能更快、更有效地产生大量抗体，迅速消灭敌人。更神奇（幸运）的是，体液免疫甚至可以比较简单地被动完成，即，人体可以接受外部来源的现成抗体来抵抗疾病。被动免疫最好的例子是婴儿通过母乳获得抗体，从而避免很多胃肠道微生物感染。通过肌肉或静脉注射，成年人也可以获得外来抗体对抗疾病。正因如此，抗体药物近年来取得了突飞猛进的进展。到2019年，全世界销售额最大的10种药物中有5种都是抗体药物（还有2种和抗体也有关系）。
表1. 2019年全球药物销售排行榜，红色为抗体药物[1]
在这样的科学背景下，好莱坞电影中才出现了使用血液制备特效药物的场景：一个被病毒感染的健康宿主或者康复病人，他/她/它的体液免疫已被病毒激活，通常血清里含有大量病毒特异性抗体，理论上这样的抗体可以通过被动免疫治愈病人——也就是说，好莱坞电影确实有一定的科学根据。
遗憾的是，在很多次的疫情爆发中，我们并不难找到体内有抗体的康复病人，却从来没有能够像电影里一样将其血液制成特效药物来挽救大量感染者。实际上，不光对突发病毒我们不能很快制备抗体药物，即使是了解了很多年的已知病毒，我们成功制造出的抗体药物也屈指可数，准确地说是只有两个，分别是FDA 1998年批准的治疗呼吸道合胞体病毒（RSV）的药物Synagis，和FDA 2018年批准的治疗艾滋病毒的药物Trogarzo（插一句，这个药物最初由华裔学者开发，华人的骄傲！）。其中前者是幼儿使用的预防药物，而后者其实并不结合病毒，而是结合人自己细胞上的CD4蛋白，从而阻断病毒进入细胞。所以从严格意义上来讲，人类至今尚未开发出任何一种可以杀死病人体内大量病毒的抗体药物。
话虽如此，好莱坞的桥段也并非天方夜谭。2014年，两名美国医疗志愿者在利比里亚工作时感染了埃博拉病毒，当他们被迅速送回美国亚特兰大埃默里大学医院的时候，已经处于死亡的边缘，在那里他们接受了一种未经FDA批准的实验药物ZMapp的治疗。几个星期后，两人均健康地走出了医院[2]。而挽救他们的ZMapp就是一个3种抗体的混合药物（目前已有更新更好的抗体实验药物[3]）。
为什么一个好莱坞编剧20多年前就能想到、并且有靠谱科学依据的场景至今不能实现呢？原因很复杂，笔者大致总结了以下几点：
1、生物技术原因
制造一个抗体药物并不像电影里那么简单。要解决排斥性、高效性、可生产性等诸多难题。首先，像电影里一样直接用猴子血清做药是不可以的。血清里含有大量异种物质，直接注射到病人体内会被免疫系统识别为有害物质。前面说过，免疫系统是人体对付病原体最强大的武器。可惜的是，这个武器我们并不能控制自如，当它狂暴起来的时候会连我们自己也杀死。如果血清内突然引入大量异种物质，就很有可能引发病人过度的免疫反应，反而杀死病人。实际上，武汉新型肺炎病人死亡，很可能是因为大量病毒过度激发了病人的免疫反应。
另外，作为药物使用的抗体还必须非常高效，这是因为要治愈病人需要的抗体量并不小，通常每个病人使用的抗体药物需在几百毫克左右。所以，即使没有免疫排斥问题，直接用康复病人的血清做药可行性也非常低。一般来说，在康复病人血清里特异性抗体只有约0.1毫克每毫升，那就意味着我们可能需要他/她全部的血液去挽救另一个病人，这当然是不可能的。所以在实际的研发中，从病人或动物身上提取的抗体分子还需要进一步筛选改造，使其更加高效，能够在合理的用量范围内治愈病人。改造过的分子还必须能在工业条件下（和实验室不同）大量生产，从而给众多的病人使用。这其中的每一步都面临着困难的科研攻关，很多都需要几年的努力，而在电影中几秒钟就过去了。
2、临床试验原因
和其它疾病相比，传染病毒药物的临床试验要困难得多。通常药物的研发都在发达国家完成，而病毒疫情暴发地往往在不发达地区。疫情暴发后病人也不允许随意流动。这意味着科研人员需要冒着危险，和政府部门沟通、拿到许可，再克服交通问题，到医疗条件通常非常落后的地区展开试验，用药的时机也经常难以把握。其中的困难可想而知。
3、盈利性原因
前面提到近年来抗体药物取得了飞速的发展，但这类药物目前都有一个显著的缺点，一个字：贵！以近年来最成功的PD1抗体药物为例，在美国，病人一个疗程大约要花费13万美元[4]。国产后（向冯辉师兄致敬！）价格大幅下降，但年治疗费用仍然需约18.72万人民币[5]。前面说过，病毒疫情暴发通常在不发达地区，这样的价格当地人民根本不可能负担。再者，在灾难疫情暴发的背景下，医药公司售卖天价药物也会带来极大的负面声誉。这些原因再加上前面提到的临床试验困难，导致很多制药公司其实并不热衷于研发此类药物。
其它原因还有许多，本文仅能挂一漏万。好莱坞电影里神奇的病毒抗体药物确实是有可能的，但直到目前并不真实存在，阻碍它实现的既有技术原因，也有临床试验和盈利模式的因素。随着最近几年几个关键生物技术的出现，文中提到技术原因已经有可能解决，后面的难题则需要政府参与解决。要开发这一类药物，传统盈利的公司模式可能并不合适，需要在新的非盈利组织框架下完成，对比各国国体国情，也许中国是最具优势的。
撰文 | 夏晓峰
参考来源
https://www.pharmaceutical-technology.com/features/top-selling-prescription-drugs/
https://www.nbcnews.com/storyline/ebola-virus-outbreak/what-cured-ebola-patients-kent-brantly-nancy-writebol-n186131
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02442-6
https://www.nbcnews.com/health/cancer/cancer-drug-keytruda-keeps-some-patients-alive-3-years-n576376
https://www.bjcancer.org/Mobile/Article/Index/9404
作者介绍
夏晓峰，清华大学生物科学与技术系本科，博士。目前工作于美国基因编辑与抗体开发生物技术公司ATGC Inc，任CEO，CSO。
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