“早发现，早诊断，早治疗”究竟是不是对付所有癌症的正确策略？本文介绍了美国卫生部的预防服务工作组针对各种癌症早期筛查所作的建议，重点是提醒读者注意，不加区别地盲目进行癌症早期筛查，有可能造成过度诊断和过度治疗的恶果。
撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）
划重点
1 结直肠癌和宫颈癌——强烈推荐筛查
2 甲状腺癌——反对筛查
3 前列腺癌筛查——慎重进行
4 乳腺癌筛查——推荐进行，但亟待改进
在中国、美国和其它许多国家，癌症都在各种死亡原因中占第二位，仅次于心脑血管疾病。许多权威声音都告诫说：对付令人谈虎色变的恶性肿瘤，关键在一个“早”字，要早发现，早诊断，早治疗，最好在症状出现之前就将萌芽状态的癌瘤查出，一举歼灭之。
然而这样的策略适用于所有的癌症吗？
1984年，美国联邦政府卫生部组建了一个全美预防服务工作组（USPSTF）[1]，由16名一流的疾病预防专家和流行病学家以志愿者的身份组成，每四年一任。USPSTF的使命是系统、全面地回顾已有的科学证据，独立地为各种疾病的预防措施发布指导性的建议，供临床医生及民众参考。USPSTF 还会根据最新的临床研究结果以及各方面的评论，及时对所作建议进行必要的修正与更新。在研究各种预防措施时，USPSTF只考虑对病人可能带来的获益和风险，完全不考虑费用的因素。凡是推荐进行的预防措施，所涉及的费用不论多么昂贵，美国医疗保险公司都必须按政府要求支付，不得转嫁给病人。其所发布的各类建议中，很重要的一部分是在各种癌症出现临床症状之前，进行早期筛查的原则和具体方法。
USPSTF对每一项癌症筛查，都根据已有证据的可靠程度，以及筛查措施的利弊相抵后净获益的大小，分为A、B、C、D、I 五类。A类和B类是推荐进行的筛查，其中A类是有充分证据表明筛查有显著的净获益，B类是有充分证据表明筛查有中等程度的净获益，或者有中度的证据表明筛查有中度到显著的净获益。列为C类的筛查，则是有中度以上的证据表明筛查有微小的净获益，应根据每个病人的实际情况和医生的专业判断，决定是否进行。D类是USPSTF反对进行的筛查项目。I类表示现有证据不足，无法对筛查的获益和损害作出准确的评估。
截至2019年11月，USPSTF已经针对美国常见的13类癌症，在23个特定年龄、性别人群中的筛查进行了研究，并且提出了17项建议，其中推荐进行的A类和B类筛查一共只有5项，反对进行的D类筛查则高达9项。其余6项筛查，USPSTF表示还没有足够的证据可供做出决定[1]。需要说明的是，中国的一些常见癌症，例如肝癌、胃癌和食道癌，在美国较为罕见，因此不在USPSTF研究的范围内。
为什么USPSTF会对多数的早期癌症筛查项目持否定态度？
不妨先看看USPSTF推荐进行的筛查有哪些。两项A类筛查分别是50岁到75岁中老年人的结直肠癌筛查，以及21岁到65岁女性的宫颈癌筛查。三项B类筛查则是55岁到80岁吸烟者的肺癌筛查，50岁到74岁女性的乳腺癌筛查，以及本人或家族有卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌病史，或者上辈亲属带有乳腺癌易感基因BRCA1/2的女性的遗传咨询和基因测试筛查。
1、结直肠癌和宫颈癌——强烈推荐筛查
结直肠癌在美国癌症死亡人数中居第二位，通常发生在65岁至74岁的年龄段。已经有充分的临床证据表明，对无症状者进行筛查可以显著减少结直肠癌的发生和造成的死亡。这是因为绝大多数的结直肠癌是由大肠里的息肉发展演化而来的，这一发展过程通常需要十年左右，在此期间多数患者没有明显的临床症状，或者仅有不易察觉的轻微出血。大肠息肉及其造成的出血可以通过肠镜检查或大便隐血试验发现。消化科医生在肠镜检查过程中一旦发现息肉，即可将其切除，送交病理检查，以确定其性质。虽然大多数息肉是良性的，不会癌变，那些可能癌变的息肉被切除后结直肠癌的隐患也就消除了。正因如此，USPSTF将50岁以上中老年人的结直肠癌筛查列为A类。而对于76岁至85岁的老年人，由于其它原因造成的死亡机会增加，筛查结直肠癌的潜在净获益减小，因此USPSTF建议医生应根据每个病人的当前健康状况和既往病史，决定是否筛查结直肠癌（C类筛查）。超过85岁以后，筛查结直肠癌的意义更小，所以这些高龄老人的结直肠癌筛查被列为不赞成进行的D类。
最新的流行病学研究发现，近年来结直肠癌的发生有低龄化趋势[2]。USPSTF目前正在研究是否建议将开始筛查的年龄从50岁降低到40岁。研究结果令人期待。
宫颈癌是由高危型人乳头状瘤病毒（hrHPV）感染引起的妇科常见恶性肿瘤。1928 年，希腊裔美国医生帕帕尼克劳（George Papanicolaou）发文报告，从子宫颈表面采集细胞，涂抹在玻璃载玻片上，置于显微镜下观察，根据细胞的形态，可以分辨正常细胞与发生癌前病变的异常细胞。这一检查被命名为帕氏宫颈涂片法（Pap test）。从1940年代开始，宫颈涂片法被用于宫颈癌的早期筛查，逐渐得到推广。确诊的癌前病变经过治疗痊愈后，即可消除宫颈癌发生的隐患。从1975年到2010年，美国妇女宫颈癌的发病率降低了一半。从2000年到2015年，每十万人中宫颈癌造成的死亡人数也由每年2.8人降为2.3人。
由于宫颈癌筛查的明显效益，USPSTF建议21岁到65岁的女性，每3至5年进行一次宫颈涂片细胞学检查和hrHPV病毒学检查（A类筛查）。
由此可见，USPSTF推荐进行的癌症筛查，尤其是A类筛查，都经过临床实践证明，能够确实有效地降低癌症发病率和死亡率。那么USPSTF反对进行某些筛查又是出于什么原因？一句话：临床实践证明那些筛查能导致过度诊断和过度治疗的恶果。
2、甲状腺癌——反对筛查
USPSTF反对进行的筛查中，有一项是甲状腺癌筛查。甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，女性的发病率三倍于男性。患者颈部两侧甲状腺可出现肿块，造成呼吸困难，吞咽困难，声音嘶哑等症状；晚期可转移到肺、脑、骨骼等部位，造成死亡。
韩国政府于1999年开始对五类常见癌症实行普遍筛查：乳腺癌、宫颈癌、肠癌、胃癌及肝癌。筛查对多数人是免费的，只对高收入者收取小额费用。甲状腺癌并不包括在普查的范围中。但由于甲状腺癌的超声波检查简便易行，成本不高，经常被医疗单位作为一项自费的附加癌症检查。许多医院在大力推销的各种体检项目中，除了昂贵复杂的MRI、CT扫描之外，也都包括甲状腺的超声波检查。连一些家庭医生诊所中也备有超声诊断仪，随时可以对病人的甲状腺进行扫描。
在经济利益的驱使下，韩国医疗机构开展甲状腺癌超声筛查的积极性很高。另一方面，由于政府及媒体的大力宣传，对各种癌症都要“早发现， 早治疗”的观念深入人心。越来越多的韩国民众接受了甲状腺超声波检查，新发现的甲状腺癌病例也同步增加，从1993年到2011年猛增了13倍，达到每年4万人，成为5千万韩国人中发病率最高的癌症[3]。新发现的甲状腺癌患者几乎无一例外地接受了手术治疗：三分之二为甲状腺全切除，三分之一为甲状腺部分切除。所切除的肿瘤越来越小。有一家医院在1995年切除的甲状腺癌中，直径小于1厘米的只占14%，十年以后这个比例达到56%。尽管韩国的甲状腺癌治疗指南中并不推荐对小于0.5厘米的肿瘤进行手术治疗，许多医生和病人还是“宁可错杀，绝不放过”：切！在所有的甲状腺切除病例中，肿瘤小于半厘米的占四分之一。
韩国这场抗甲状腺癌运动，就发现与治疗的病例数而言，不可谓不成功。那么对于挽救生命、增进健康的效果又如何呢？从1993年到2011年，每年死于甲状腺癌的病人数目保持在300至400之间，丝毫不见下降[3]。大约同一时期，在中国经济较为发达的浙江省，也发现同样的趋势：从2000年 至2012年，甲状腺癌的诊断率大幅度增加， 而死亡率却保持稳定[4]。
既然超声检查发现了那么多的甲状腺癌病例，对这些早期癌瘤又都一劳永逸地加以切除，为什么甲状腺癌的死亡人数不见减少？
早在1947年，就有一位病理学家在《新英格兰医学杂志》发文，报告在解剖死于其它疾病的尸体时经常发现甲状腺癌，表明许多甲状腺癌病例可以没有临床症状，直到患者死于其它原因[5]。据估计，至少有三分之一的成年人身上带有甲状腺癌而不自知，直到走完人生[6]。对这样的个人，发现其所带甲状腺癌纯属过度诊断，而进行治疗则属于过度治疗，因为超声波筛查在发现肿瘤的同时，也彻底打乱了患者的生活，将他们从原本平静的带癌生存，转变为质量一落千丈的带病生存。
将“早发现， 早治疗”的原则应用于无症状的甲状腺癌，是一个后患无穷的错误，因为甲状腺切除术并不是毫无后果的。绝大多数术后病人都必须终生接受甲状腺激素替代疗法。替代激素的剂量很难正确地掌握，剂量过高，可能出现出汗、心悸、消瘦乏力等甲亢症状；剂量过低，则可能出现嗜睡、抑郁、体重增加等甲减症状。甲状腺切除术还可能影响甲状腺近旁的其它组织，例如控制声带的神经和调节人体内钙磷代谢和骨骼代谢的甲状旁腺，造成声带麻痹或者低钙血症等一系列疾病。据统计，韩国的甲状腺切除术后病人中11%患有甲状旁腺功能减退症，2%患有声带麻痹。韩国耗费了巨量人力物力资源，对甲状腺癌进行的大规模超声波筛查，得到的结果只是千千万万甲状腺切除术后遗症的患者。
不可否认的是，的确有一小部分通过超声波筛查发现的甲状腺癌如不加治疗，可以迅速生长、转移，最终导致死亡。2017年，韩国研究人员进行了一项调查，将通过超声波筛查发现的无症状甲状腺癌病例（筛查组），与出现临床症状后才就医得到诊断的病例（临床组）加以比较，得到的结果是，发现时处于晚期（3、4期）的病人，治疗后筛查组的存活率高于临床组；发现时处于早期（1、2期）的病人，两组的存活率没有显著差别[7]。由此得到的结论是，超声波筛查发现早期无症状甲状腺癌，对于延长治疗后的存活期没有明显的好处。
细心的读者也许会问，任何一个晚期癌瘤都是从早期癌瘤发展而来的，将这样的肿瘤消灭在早期，怎么会没有好处？
问题的关键在于，并不是每一个无症状的早期癌瘤都会在患者的有生之年发展到有症状的晚期。有许多早期甲状腺癌在不经治疗的情况下也不会生长，或者生长缓慢；另一方面，有些早期癌症在被发现之前就已经转移到其它部位，即使经过积极治疗，也无力回天。通过早期治疗能扭转癌症进程，延长患者生命的病例，只占所有甲状腺癌病例中的一小部分。遗憾的是，我们今天对甲状腺癌的认识，还远没有达到可以准确地预测每一例早期癌症的发展趋势的程度。正因为如此，USPSTF早在1996年就将甲状腺癌筛查列为不赞成进行的D类，并在2017年再次证实。
除了甲状腺癌以外，USPSTF反对在任何一个年龄段进行筛查的恶性肿瘤，还有睾丸癌、胰腺癌、卵巢癌，以及本人及家族没有卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌病史，上辈亲属无人带有乳腺癌易感基因BRCA1/2的女性的基因测试筛查。
3、前列腺癌筛查——慎重进行
过度检查及过度诊断造成恶果的另一个例子，是前列腺癌。前列腺癌是男性常见的癌症， 在美国男性的癌症死亡病因中仅次于肺癌，位居第二。主要症状为排尿困难、尿潴留、疼痛、血尿或尿失禁，转移到骨骼后可引起骨痛、骨折。前列腺癌的发病率和死亡率与种族有关，例如在美国，非裔男性死于前列腺癌的终生风险比亚裔高一倍，前者为4.2%， 后者为2.1%。家族遗传因素也和患前列腺癌的风险有关。
前列腺能产生一种蛋白质，称为前列腺特异抗原（PSA），分泌到精液中，具有协助精子游动，使卵子受精的功能。健康人的血液中通常也含有微量的PSA。美国亚利桑那大学的病理学教授阿布林（Richard Ablin）是最早发现PSA的学者之一，他在1970年发明了测定PSA含量的方法。1987年， 美国斯坦福大学的一组研究人员在《新英格兰医学杂志》发表论文，报告他们的发现：前列腺癌患者的癌肿越大，越到晚期，血清中的PSA含量就越高。此外，经过前列腺切除根治术后，血液中的PSA含量迅速降到检测灵敏度以下。论文作者据此提出，血清PSA是前列腺癌的标志，可以用来检测手术治疗后是否有癌组织残留或复发，也可以用来评估放射疗法对前列腺癌的治疗效果[8]。
血清中的PSA含量测定最初仅被用来监控已被确诊的前列腺癌的发展进程。对于出现前列腺癌症状的男性，医生通常也测定PSA含量，配合其它检查方式，来协助诊断。然而1994年，美国食品与药品管理局（FDA）批准以血清PSA配合直肠指检来筛查无症状的前列腺癌，美国医学界开始鼓励50岁以上的男性每年体检时检查血清PSA，作为筛查前列腺癌的手段。前列腺癌的高危个体，包括非裔男性以及前列腺癌患者的男性直系亲属，开始筛查的年龄更是降低到40或45岁。对于血清PSA超标的个人，则进行穿刺活检，通过病理学检查来确定是否患有前列腺癌。由于PSA的普遍应用，发现的前列腺癌病例大幅增加，成为美国男性除皮肤癌以外最常见的癌症。一旦确诊为前列腺癌，不论是否已有症状，90%的患者接受了手术切除或者放射治疗。
通过PSA筛查，实现了前列腺癌的早期发现和早期治疗后，效果如何？临床研究表明，每1000名男性从55岁到69岁接受定期筛查13年后，因前列腺癌死亡的人数比没有接受筛查的同龄对照组只减少大约1.3人；如不考虑死亡原因，两组的总死亡率完全没有差别[9]。另一方面，治疗后遗症发生的比例却极为可观：手术切除前列腺的患者，有五分之一出现小便失禁，三分之二出现性功能障碍；接受放疗的患者，六分之一出现大便失禁、肠道出血等症状，严重影响患者的生活质量。患者的年龄越大，后遗症越严重。
对死于前列腺癌以外其它原因的男性尸体进行解剖后发现，50岁到59岁的死者中超过20%带有前列腺癌，而70岁到79岁的死者带有前列腺癌的比例更是高达33%[9]。虽然一部分患者的前列腺癌恶性程度较高，可以迅速发展、扩散，造成死亡，但与甲状腺癌相同的是，也有一大部分前列腺癌患者到死都不会出现前列腺癌的症状。大规模的临床试验表明，通过筛查发现的前列腺癌有20%到50%属于过度诊断。患者的年龄越大，过度诊断的比例越高，因为随着年龄的增长，患者死于其它疾病的可能性日益增加。对遭到过度诊断的患者，筛查及治疗的后果是将他们从带癌生存而不自知的状态，转变为被治疗后遗症伴随余生的病人。不幸的是，我们今天对前列腺癌的检验手段，不论是血清PSA，还是诊断的黄金标准——活体穿刺病理检查，都不能区分预后迥异的两类前列腺癌。
PSA筛查大行其道，所造成的恶果还不止是过度治疗。由于能导致血清PSA水平升高的，除了前列腺的癌变之外，还有前列腺肥大、炎症等一系列原因，所以PSA筛查前列腺癌的假阳性率很高。临床研究表明， 如果每2年到4年接受一次PSA筛查，10年之后超过15%的筛查对象至少得到过一次假阳性结果，由此造成的紧张、焦虑等精神心理症状极为可观。为了排除假阳性而进行的活检穿刺则可能造成疼痛、出血、感染等副作用，使筛查对象无端受害。
发明PSA测定方法的阿布林教授，是坚决反对将PSA用于筛查前列腺癌的第一人。2010 年，他在《纽约时报》发文指出，每年约3千万美国人接受PSA筛查，总共耗资超过30亿美元，其结果却是“一场代价极其高昂的公共卫生灾难。”他强调：“我多年来一再试图澄清，测定PSA不能用来发现前列腺癌，更重要的是，它不能区分两类不同的前列腺癌——致命的和不致命的。”[10]阿布林还尖锐地抨击美国一些泌尿科医生和医药公司将金钱置于病人的福祉之上，而FDA没有尽到对公众的责任，屈服于利益集团和医药行业的压力，批准将PSA用于筛查前列腺癌，以致遭到滥用[11]。
早在1996年，USPSTF就考虑过反对以PSA作为无症状男性的前列腺癌筛查手段。2008年，USPSTF建议不对年龄超过74岁的男性进行前列腺癌筛查。2012年，在回顾总结临床研究结果的基础上，USPSTF正式宣布，将无症状男性的前列腺癌筛查列为D类。到了2018年，根据新的研究结果，USPSTF对所作推荐进行了修正[9]：反对69岁以上的老人接受PSA筛查；55岁到69岁的男性是否定期接受筛查，应由病人和医生充分讨论筛查的利弊后，根据各人的情况作出决定（C类）。考虑的因素必须包括病人的家族病史、本人健康状况，以及病人对于权衡风险和获益的价值观。接受筛查的潜在获益，是略微降低一部分个人死于前列腺癌的风险，但是接受筛查者必须充分了解与筛查有关的各种潜在风险，包括假阳性结果以及活体穿刺和治疗的副作用和后遗症。医生不应将筛查强加于没有筛查意愿的病人。
4、乳腺癌筛查——推荐进行，但亟待改进
在妇女的各种癌症中，乳腺癌的发病率和死亡率都名列前茅，发病的年龄多数在50岁以后。乳腺癌筛查的主要手段是乳腺钼靶X射线摄影检查。2016年，USPSTF推荐50岁到74岁的妇女每两年接受一次乳腺钼靶检查（B类筛查）；对于40岁到49岁的妇女，由于乳腺癌发病率较低，筛查的潜在获益减少，应根据家族病史及本人意愿，综合考虑后决定是否进行筛查（C类筛查）；对75岁以上的老年妇女，由于临床证据不足，USPSTF还无法对是否推荐筛查作出决定（I类筛查）。
虽然乳腺钼靶检查已经被广泛应用，近年来，对于乳腺癌筛查的质疑却有所增加。支持筛查的主要根据是临床研究发现筛查可以降低乳腺癌的死亡率；反对者则认为，筛查的获益在统计学上不够显著，而假阳性率则高得令人难以接受，导致大量不必要的活体穿刺检查。
钼靶检查的灵敏度约为87%[12]，即检查100名乳腺癌患者，有87人得到阳性结果；假阳性率约为10%[13]，即检查100名没有乳腺癌的妇女，大约10人 会得到阳性结果。根据一项研究， 50岁妇女十年内患乳腺癌的平均风险是2.85%[14]，即每年大约0.3%。按照这个比例，一万名妇女中每年新发生的乳腺癌约有30例。假定这一万名妇女接受一次钼靶检查，会查出其中的26例。除此之外，还会得到大约1000个假阳性结果。换句话说，每查出一个乳腺癌新病例的同时，就有38人得到假阳性结果。为了将这些假阳性排除，这38人都需要接受一系列的后续检查，包括可能有严重副作用的活体穿刺检查。被筛查人群的乳腺癌风险越低，所查出每一例乳腺癌的假阳性代价就越高。
通过筛查发现的早期无症状乳腺癌中，有一部分可能生长十分缓慢，在患者的有生之年不会发展为致命的晚期肿瘤；还有一小部分病例在发现时就已经转移，治疗完全无效，这样的病例都属于过度诊断。乳腺癌筛查导致过度诊断的比例高达11% 至22%[13]。经过治疗后生命得到挽救的乳腺癌病例，只是所有早期病例中的一部分。而接受治疗的病人，不论是手术切除还是放疗、化疗，不论治疗的效果如何，所忍受的生理与心理上的创伤与痛苦，都不容忽视。
怎样才能改变乳腺癌（以及其它一些癌症）筛查效果不如人意的现状？
乳腺癌发病的风险与遗传因素、生活方式、生育历史都有关。已知英国50岁妇女十年内患乳腺癌的平均风险是2.85%，但如果将各种风险因素综合考虑，整个人群中风险最低的是0.53%，最高的是9.96%， 相差近20倍[14]！因此有学者提议，摈弃目前主要根据年龄划线决定筛查与否的做法，改为根据患癌风险的高低，确定筛查对象，集中筛查乳腺癌的相对高危人群。
为了给新的乳腺癌筛查方案提供理论根据，英国一组研究人员采用英国的人口寿命统计数据，构建假想模型，模拟根据患乳腺癌风险进行筛选的效果[14]。
假定有一万名妇女，从50岁开始每三年接受一次乳腺癌筛查，到69岁停止，然后跟踪观察到85岁。在此期间，筛查将发现乳腺癌875例，其中239人将死于乳腺癌。除此之外，筛查还导致105例过度诊断。这一万人总的生存年数按生活质量进行调整后，是128892年。如果将筛查的范围限制在这一万人中患乳腺癌的综合风险最高的3千名妇女中，其余7千人不作筛查，出现乳腺癌症状后才就诊治疗，这样与筛查相关的开销将减少大约50万英镑（–9.5%），所发现的乳腺癌病例减少99例（–11%），乳腺癌死亡人数增加23例（+9.6%），而过度诊断则大幅减少75例（–71%）。按生活质量进行调整后的总生存年数将增加443年（+0.3%）。
根据这项模拟研究的结果，如果把患乳腺癌风险相对较低的个人排除在筛查范围之外，虽然可能增加一些乳腺癌死亡人数，减少总的生存年数，但是被过度诊断的人数会大幅减少，这些人在有生之年的生活质量明显提高，所以总的生存年数按生活质量调整后，反而略微增加。由于筛查人数减少而节省的费用，可以转而投入其它更能切实增进民众健康的公共卫生项目。对于全社会来说，这样做的成本效益是明显的。
由此可见，在现有的检查诊断技术还不够完美的情况下，针对各种癌症在特定人群中的风险大小，进行选择性的而不是一刀切的筛查，是提高筛查效率、减少过度诊断的一项有效措施。可是要实现这样的转变，难免会遭遇阻力。许多人早已先入为主地相信，对于防癌，谨慎一点没有坏处，不管患癌风险高低，“查查清楚才放心”。卫生行业的一些无良业者也就是利用这种过度谨慎心理，趁机推销包括各种不必要的昂贵检查项目的 “体检套餐”，从中牟利。扭转群众对于癌症筛查的错误观念，是医务人员义不容辞的责任。
人类与癌症的抗争是一场艰巨的持久战。医学研究的进展将为战胜癌症提供越来越有效的新武器，尤其是个体化精准医学的发展，有望将癌症的诊断和治疗水平带上前所未有的新高度。而在目前，怎样才能充分发挥现有医疗技术的作用，合理地利用有限的社会资源，制定适合国情的癌症防控策略，在癌症的筛查上尽可能做到增加获益、减少损害，这是一项复杂的系统工程，需要政府、医学和科学研究人员、教育工作者、医药行业、媒体，以及广大群众的共同努力。
主要参考资料
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