给衰老减速
2007年，一次小鼠抗衰老實验揭开了一轮全新的抗衰老研究的序幕，此后的12年间不断有关于抗衰老的重大科学发现被发表。和此前抗氧化、抗自由基、干细胞注射，甚至被广泛看好的服用白藜芦醇等抗衰老手段不同，今天科学家已经找到导致细胞衰老的具体生化反应。
什么是衰老呢？生物学家会告诉你，衰老的本质其实是人体逐渐失去修复细胞的能力。以往科学家主要研究如何延长寿命上限，但他们无法保证老人们能健康度过额外增加的生命，也就是无法保证额外增加的生命的质量。可谁也不愿意将这多出来的寿命花在医院里苟延残喘。晚年被慢性病折磨是很痛苦的，因此，科学家转而开始研究如何让人类拥有80年、甚至更长时间的健康人生。
什么是细胞衰老？
人只要上了60岁，就要开始担心心脏病和白内障等老年病。这些疾病产生的原因是细胞的修复能力下降，导致细胞持续积累损伤。随着年龄的增长，特别是进入老年后，细胞修复基因受损和变异的能力下降，染色体开始解体，一些细胞出现癌变，另一些衰老细胞开始“罢工”：免疫系统开始变得脆弱不堪，细胞能量仓库——线粒体也失修破损。除了这些“罢工”细胞，人体各个器官和组织充斥着蛋白质复合物等细胞垃圾，这些垃圾在老年人体内造成“炎性衰老”，比如：老年人的牙周炎、膀胱炎和关节炎等总是反复发作。
现在我们已经能够确定是哪些生化反应导致了衰老。当动物成长到性成熟后，身体就会逐渐失去战胜身体压力、维持身体内平衡的能力，这背后的原因是“细胞衰老机制”在作祟——一些受损细胞突然停止活动，等待被分解，这就是细胞衰老。老年人体内的衰老态细胞如果不被及时清理，越积越多就会伤害器官和组织。这些处于衰老态的细胞无法被修复，而且还会释放多种促炎症蛋白。只要人体组织中开始积累衰老态细胞，其周围组织就会开始病变。它们能造成许多人们熟悉的老年疾病：2型糖尿病、癌症、帕金森病、阿尔茨海默病、白内障、骨性关节炎、动脉粥样硬化……
衰老态细胞的危害有多严重呢？科学家曾经将衰老小鼠体内的衰老态细胞移植到幼年小鼠体内，结果幼年小鼠出现了迅速衰老的迹象，并患上了一些衰老小鼠才会患的疾病。反之，如果清除衰老小鼠体内的衰老态细胞，它们的健康状况会得到改善，好像返老还童一样。如果不同的老年病真的是由同一种机制引发的，那么只要攻破这一个难题，结果将是“一箭多雕”。
靶向抗衰老药物
近年来，科学家开始专注于如何清除衰老态细胞。“靶向抗衰老药物（Senolytics）”是指一类能够靶向清除衰老细胞的药物。所谓靶向，就是只作用于特定细胞的意思。科学家发现，衰老态细胞对某些化合物的耐受性非常低，这些化合物只会引发衰老态细胞凋亡，而不会影响正常细胞。
2018年7月9日，《自然》杂志刊载了美国梅奥诊所的詹姆斯·柯克兰德教授的一篇研究文章。柯克兰德发现，用于治疗白血病的化疗药物“达沙替尼”和水果、蔬菜、谷物中含有的黄酮类化合物“槲皮素”联合使用能靶向清除实验小鼠体内的衰老细胞。
2019年1月，柯克兰德又对14名患有“特发性肺纤维化”的患者进行了“达沙替尼+槲皮素”的联合疗法治疗。在服用药物三周后，其中13名患者没有出现不良反应，1名病人反应较严重。所有病人的步行速度得到不同程度提高，但遗憾的是患者的肺功能没有恢复。这套“组合拳”是否真的具有抗衰老效果，还要等待长期临床试验结果。
mTOR清除细胞垃圾
“限制热量摄入”一直是热门的抗衰老方案。科学家发现，“限制热量摄入”的背后机制是通过一种名为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”（简称“mTOR”）的酶在起作用。mTOR能够调节细胞生长、分化等进程。很久以前，科学家就猜测mTOR可能是延缓细胞衰老的关键靶点。
mTOR是控制细胞合成蛋白质的开关，能帮你适应饥饿：当你进食时它被开启，细胞就生长：当你饥饿时它被关闭，细胞就开启细胞自噬进行维护和修复。细胞自噬通过分解、回收细胞内无法发挥正常作用的细胞器和磷脂等分子，为细胞更新和再生提供能量和材料，还能清除组织细胞中积累的垃圾，实现延缓衰老、甚至逆转衰老的效果。细胞自噬就好像细胞的垃圾处理、回收机制。通过动物实验，科学家发现随着动物衰老，mTOR开启的时间间隔也越来越长。
由此，科学家发现了多种能够抑制小鼠体内roTOR靶点的活性的药物，雷帕霉素只是其中一种。和许多其他“靶向抗衰老药物”一样，作用于mTOR的靶向药物正从动物试验转向治疗人类。
mTOR恢復免疫系统活性
2018年，科学家公开了“mTOR逆转免疫系统衰老临床实验”的结果。在实验中，科学家将264名65岁以上的老人分成三组：一组服用BEZ235（mTOR抑制剂），一组服用依维莫司（mTOR抑制剂），剩下一组服用安慰剂。服药期为六周，药物剂量较低。六周后，研究人员要求所有老人接种了流感疫苗，想看看他们免疫系统对疫苗的反应。结果显示，服用低剂量mTOR抑制药物的老年人对流感疫苗的免疫应答效果比服用安慰剂的老年人更强。更加让人欣喜的是，一年后，服用药物的老年人呼吸道感染率也更低。这说明mTOR抑制剂对免疫系统的改善是长期的。后续的一次规模更大的临床试验再次验证了这两种药物的抗衰老效果。这两种药物有望在2019年底前进入最终临床实验阶段。
只要BEZ235和依维莫司有一个能够研发成功并通过审核，就会成为人类医学发展史上的里程碑。因为这将是首批人类专门研发出的靶向抗衰老药物。即便这两种药物的研发都失败了，仍然还有许多其他作用于mTOR这个靶点的药物正在研发之中，许多通过审核的药物也是作用于这个靶点。
美国国家衰老研究院（简称“NIA”）对许多作用于mTOR靶点的药物进行了小鼠抗衰老试验。在这些药物中，NIA证实了6种药物具有明确的抗衰老效果。同时，一些曾经被广泛看好的抗衰老药物，比如二甲双胍，却被研究人员从抗衰老药物名单中排除。2018年以来的多项研究发现，二甲双胍可能会提高患上老年痴呆症和帕金森病的风险。
另外，还有一些生物公司正在研发如何使胸腺细胞再生，恢复胸腺产生T细胞这种重要免疫细胞的能力。也有的公司专注于恢复细胞能量工厂——线粒体的活性。许多抗衰老研究都集中在IGF-1基因上。科学家发现，让小鼠体内的该基因沉默后，小鼠体内由氧化造成的细胞和器官损伤就减少了，小鼠似乎就不易患癌症和其他老年疾病。一些公司研发中的“靶向抗衰老药物”并不杀死衰老态细胞，而是诱导它们重新分裂。有趣的是，他们使用的成分竟是曾经被宣告无法抗衰老的白藜芦醇。现在一些科学家正在研究如何能让白细胞返老还童，恢复白细胞清除衰老态细胞的能力。在所有被证实具有抗衰老作用的药物中，大多数是通过抑制mTOR通路发挥作用，但也有一些的作用机制还不明确，这说明还有其他的底层抗衰老机制有待发现。
血液中蕴含令人年轻的秘密？
2007年，斯坦福大学干细胞生物学家托马斯·兰道发现，衰老小鼠的肌肉可以通过输入年轻小鼠的血液而年轻化。几年后，哈佛大学的艾米·维杰斯成功重现了实验，得到了同样的实验结果。而其他后续研究表明，输入年轻小鼠血液的老年小鼠的胰腺、肝脏和心脏也可以观察到类似的年轻化效果。
最振奋人心的消息是这种方法对大脑也有效果。斯坦福大学神经生物学家托尼·维斯科瑞的团队将老年小鼠和年轻小鼠的循环系统相连，让它们共享血液，这种实验模型被称为“连体共生”。衰老小鼠接触到年轻小鼠血液后，大脑中产生了新的神经元，突触活动也增加了。小鼠大脑和人类一样具有血脑屏障，照理说年轻小鼠的血细胞是无法进入衰老小鼠大脑内的。于是，维斯科瑞推测，一定是能够溶解于血浆的某些小分子在起作用。
血液中不仅有细胞，还有能在细胞之间、组织之间传递信息的信使分子——激素和类激素分子。维斯科瑞做过—个实验，他的团队收集了近300个年龄为20～89岁的健康人血液样本，并测量其中超过100种信使分子的水平。拿到分析结果后，研究人员首先注意到，在最年轻者和最年长者的血液样本中，半数信使分子水平有明显不同。帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病都和脑细胞衰老有关，延缓大脑衰老也有助于防止老年人脱离社交活动。
修复端粒能否延缓衰老？
人类体细胞的分裂次数是有限的。20世纪60年代，一位名叫李奥纳多·海佛烈克的科学家在研究人体胚胎细胞时，发现其中一些体细胞会在某个时候突然停止分裂，并开始死亡。海佛烈克发现人体体细胞都在分裂50次后，也就是9个月后停止分裂。即便低温停止了体细胞分裂，一旦温度再次上升，体细胞依然会继续冰冻前的分裂行为，直到分裂50次后停止分裂。海佛烈克意识到人类体细胞有一种深层内在机制控制细胞分裂次数。
细胞分裂次数的极限也被称为海佛烈克极限。老鼠寿命一般在2～3年，它们体细胞的海佛烈克极限为14～28次。寿命在150岁以上的加拉帕戈斯象龟体细胞的海佛烈克极限约为125次。但海佛烈克极限会随着人类衰老而下降，有研究发现，80岁以上的老人细胞分裂极限下降到20次。
是什么决定了人体细胞的海佛烈克极限呢？答案是染色体末端的端粒。如果细胞无法完整复制端粒，细胞就会停止分裂。这样看来，我们只要注射用于合成端粒的端粒酶，不就能实现长寿梦想了么？有些癌细胞能产生独立的端粒酶，用以合成端粒。这样一来，它们就可以无限复制。因为担心细胞可能会像癌细胞一样失控并无限分裂，所以注射端粒酶并不是延长寿命的明智选择。
干细胞抗衰老效果如何？
骨折的婴儿只需要1个月左右就能恢复，成年人则需要2～3个月。差异背后是干细胞发挥了主要作用。干细胞是一类具有高度分化能力的体细胞，它们是我们身体重要的“修理工”。当人超过25岁后，身体中的干细胞开始逐渐休眠。
如果注入其他人的干细胞，可能会引起排异反应。你也可以从自己脂肪组织中提取一些干细胞，注射到面部。这样做的确能让你的脸更有弹性。而且，由于是你自己的干细胞，所以不会有排异反应。不过，这种做法基本上是拆东墙补西墙，并不能延缓整体衰老速度。
如果你的父母为你保存了婴儿时期的脐血干细胞，那就不一样了。这部分干细胞是一支“援军”，可以补充你体内的干细胞数量。如果没有保存脐血也不要失望。2006年，日本科学家山中伸弥发现体细胞可以被改造成“诱导性多能干细胞”（简称“iPS”），iPS拥有接近胚胎干细胞的分化能力。通过将体细胞诱导成iPS修复甚至培养器官，2型糖尿病、骨性关节炎、慢性肾脏病等老年高发病的治疗有望进入一个崭新时代。
现在抗衰老药物领域的形势看似充满生机，但冷静的科学家们知道前面的路还很长。一方面，虽然目前抗衰老这棵学术大树上开出了许多花朵，但很可能只有极少数能结果，也就是被证实安全、有效。另一方面，科学家担心一些药品公司没有耐心等待为期数年的临床试验阶段，过早推出抗衰老药品，这又会导致一系列医疗安全问题。尽管科学家已经发现mTOR抑制剂疗法的优越性，但我们还不清楚它的副作用和危害，贸然服用这类药物是很危险的。
大约每5000种试验室新药中，只有1种能够最终被推向市场。动物和人类的差异性是其中原因之一。在所有对小鼠有效的药物中，90%无法通过人类药物试验。即便是被证实对人类有效，也要经过一期、二期和三期临床试验。普通药物走向市场如此艰难，抗衰老药物从实验室到市场的道路也一样漫长。
（责任编辑王川）
作者：徐宁
来源：《大自然探索》
