（接上篇）
RNA药物的未来发展方向
RNA药物近年来获得了长足的进步，已有7个ASOs，2个siRNA和1个Aptamar上市，超过50个处于临床的各个阶段。Inclisiran明年可能上市，成为第一个进入慢病市场的RNAi药物。取得这样的成绩是过去50年化学，生物和递送技术积累的结果。未来发展方向，可以分为科技和商业二个方面。科技的重点是如何突破肝脏以外的靶器官，这其中的关键是破解内吞体逃逸（endosome escape）的机制，而商业上最大的看点是RNA药物能否带来真正的“单病人”时代。
1）RNA药物科技的发展方向
RNA药物发展的一个最大障碍是靶点局限在肝脏。虽然通过局部注射，在眼睛和中枢神经等其他组织也有成功案例，但疗效和安全性都不尽如人意。继续改造核酸分子的化学骨架，以及优化核酸系列的排列组合，针对不同靶点选择合适的链结构，显然是持续努力的方向，但改善的空间十分有限。
突破肝脏局限最大的希望还在于递送技术的发展，包括改善LNP的设计和结构，国内mRNA领先企业斯微生物的Core-Shell双层递送系统就是一个很好的例子。但终极解决这个问题的关键可能在于破解内吞体逃逸的机制。
前面提到，内吞体逃逸是RNA药物发挥作用的最后一道坎。如果能够提高目前0.01%逃逸率的一个百分点，药物剂量即可大大降低，很多当前困扰RNA药物的问题可以迎刃而解，比如制剂和非天然核酸的副作用，免疫反应等。GalNAc偶联技术就是一个例子。GalNAc在RNA药物上获得巨大成功，除了肝靶向外还大大提高了RNA的逃逸率。不幸的是，我们并不知到为什么。有人猜测是其受体AMR快速 recycle需要高频率打开内吞体膜，给了RNA分子逃逸的机会。在不知道机制的情况下，GalNAc就只能是一个意外，它的成功不可复制。因此，理解生物膜的结构和调控规律，破解内吞体逃逸机制是促进RNA药物发展亟待解决的科学难题。
当然，发现更多肝脏高表达，疾病相关的靶点，短期里也许更切合实际。乙肝和NASH等肝病重症显然是优先发展的领域。深入理解RNA的生物学也是推动领域发展的关键因素，这些RNA既可以是靶点比如致病miRNA和lncRNA等，也可以是药物本身。
另外，促进蛋白表达的，非mRNA药物发展相对滞后，比如ASO，以及华人科学家李龙承教授发现的RNAa等[24]。外源性mRNA有其局限性，比如有时不能被正确折叠和修饰，因此提高內源蛋白表达的RNA“激动剂”有独特的价值。第一个RNAa药物已进入临床研究，通过上调转录因子CEBPA治疗肝癌。相信，随着递送技术的完善，该类药物还有很大的提升空间。
最后，拓展RNA药物的应用范围。基因编辑工具CRISPR-Cas9的核心部件是sgRNA，Rarkau等2019年报道了一种靶向sgRNA的核酸药物，可以抑制CRISPR-Cas9的功能，将来也许可以用作基因编辑的解毒剂[25]。
2）RNA药物带来“单病人”时代
今年2月份，52岁的美国黑色素瘤晚期病人Brad Kremer遇到了一个“要命”的麻烦。他的一个从德国来的包裹被扣在海关，里面是生物科技公司Bio NTech为他量身定做的肿瘤个性化疫苗BNT122。好事多磨，三个礼拜后他收到包裹并注射了疫苗，随后早已扩散的肿瘤在他身上慢慢消失了。肿瘤个性化疫苗已经带有“单病人”的特点，因为这些疫苗是根据病人所特有的肿瘤新生抗原所设计的mRNA，每个病人的药物独一无二。
“单病人”这个概念是今年10月份新英格兰杂志报道Mila的案例后，FDA两位主任Dr.Woodcock和Dr.Marks在同期杂志上发表评论时提出来的[26]。
2017年，6岁的小女孩Mila被诊断患有罕见疾病“Batten’ disease”，是由于基因MFSD8插入SVA变异造成的。如果没有治疗，女孩很快将会因为大脑退化而死。波士顿儿童医院的Dr.Tiothy Yu为她设计了一款靶向SVA的反义核酸药物，取名”Milasen”，并委托CRO公司完成了定制合成。
通过与FDA的反复沟通，FDA第一次批准了为单个病人研发的药物进入临床研究。Mila注射“Milasen”后，症状得到了控制。FDA两位高管提出了一系列“单病人”时代所面临的监管挑战，比如有效的客观性，安全性的最低要求，批准临床需要什么证据，紧迫性对监管做决定的影响，产品特征的要求，剂量和用药方案，持续生产的问题，以及其他伦理和社会问题。
但一旦开了先河，就很难停止。在病人家属的强烈要求下，Dr.Yu目前正在计划为一名患有Ataxia telangiectasia的婴儿开发反义核酸药物。
Mila(right)，from Science
“单病人”是个性化药物，或者说是精准医疗的极致，这个时代的开启显然是因为核酸药物的技术发展所推动的。当前技术水平条件下，siRNA药物的一年用药量可以降到100mg以下，给药频率每年二次。mRNA和ASO等药物的设计在计算机辅助下，几乎是分分钟的事情。委托CRO公司生产十分便利，费用也不高。稍微麻烦一点的是制剂的研发和药物的优化测试。随着技术的发展，这些环节也极有可能模块化。
大数据，基因测序，人工智能和3D打印技术必将进一步推动核酸药物和“单病人”时代的发展。试想一下，将来的一天，你感到不舒服，智能手机抽取一滴血，分析发现你的某个基因或者蛋白不妥，指令发给一台药物设计，合成和组装一体化的3D打印设备，1个小时后你就拿到了你自己的药物，用药后疾病一次治愈，终身不再发作。如果不是人体生物这个黑洞，这个梦想从药物技术上看并不遥远。
结语
几十亿年前，是核酸分子孕育了生命。今天，人类面临诸多重大疾病的威胁，解铃还须系铃人，基因治疗和RNA药物的发展，从深层次上显得非常自然和谐。
下个十年，核酸药物有望成为继小分子和单抗之后的第三大类型药物，中国有没有机会，就看我们的科研，监管，资本，和市场能不能形成一个创新生态。在这个生态下，像Ionis和Alnylam这样的公司，30年如一日，可以屡败屡战，经历几起几落，最后王者归来。
中国创新药面临所谓的医保悬崖，有人说me-too新药难做了，急需转向原始创新和原创技术。大方向没有错，但从RNA药物的发展历程来看，原创更难，风险很大。如果，我们不能接受或者无法承受失败，不要轻言从跟随向原创的转型。
撰文 | 谢雨礼 博士
编辑 | 同写意 @Jingyu
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[26] “Regulation inthe Era of Individualized Therapies” NEJM, online, Oct9th ,2019
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