每一项研究都解决一些问题，带来另一些问题。
在上一篇文章《胆固醇百年研究：它与心血管疾病到底有什么关系 | 117三人行》中，我们讲到，经过大规模的流行病学研究之后，人们根据收集到的资料，对胆固醇与心血管疾病的关系提出了两个经典的假说：胆固醇假说和膳食-心脏假说，二者的关系如图所示：
图1：膳食-心脏假说和胆固醇假说的关系
然而，此时所有的证据都只能说明胆固醇和心血管疾病确实相关。但只有证明二者具有因果关系，才能真正说明胆固醇对心血管有害。
怎样证明因果关系？要真正证明胆固醇会损害心血管，就得想办法改变体内胆固醇的水平（升高或者降低），然后来看这些变化对心血管疾病发病率的直接影响。
人体内的胆固醇只有两个来源：自身合成或是饮食摄入。
要改变自身的合成不那么容易。在很长的一段时间里，体内胆固醇的合成和代谢的通路都没有研究清楚，更不用说有效地调控这个过程了。直到1987年，首个人类使用的、能够降体内胆固醇水平的他汀类药物——洛伐他汀 (lovastatin) ——才被FDA批准上市。当然这是后话了。
一、假说验证之饮食研究
由于当时能降低胆固醇的药物并不存在，科学家们就寄希望于通过改变膳食里胆固醇的摄入来影响体内血液里胆固醇的水平。
值得注意的是，早期大部分饮食方案研究采取的都不是单纯的低胆固醇饮食方案，而是用多不饱和脂肪 (例如植物来源的脂肪) 含量高的饮食来代替饱和脂肪 (即来自动物来源的脂肪) 和胆固醇含量高的饮食——换句话说，多吃素少吃肉——希望能够以此来降低血液胆固醇水平。招募的志愿者也大多是心脏病史的患者。
第一篇文章（胆固醇百年研究：它与心血管疾病到底有什么关系 | 117三人行）里的知识卡里面提到了胆固醇和脂肪的区别和分类。胆固醇只存在于动物体内，而动物体内也富含饱和脂肪，所以动物来源的食物里胆固醇和饱和脂肪的含量都会高。同时，吃饱和脂肪含量高的食物也会增加血液中的胆固醇水平。所以早期的膳食研究中，胆固醇和饱和脂肪的摄入量大多数时候是捆绑在一起的：一个高，另一个也高；一个降低了，另一个也会降低。
我们在分析这些研究结果时，另外有一点也要特别注意：饮食方案的改变会带来很多变化，不仅仅只是胆固醇摄入量的改变。
20世纪50年代早期，来自高地综合医院代谢研究所的Laurance Kinsell和洛克菲勒大学的Edward H. Ahrens得出的研究结论是：用不饱和脂肪代替膳食里的动物源脂类可以降低血液里的胆固醇水平。随后三个临床研究证实，同样的替换也减少了由心血管疾病导致的死亡[1-3]。这些无疑符合膳食-心脏假说。
然而，并非每一项研究的结果都支持膳食-心脏假说。英国医学研究委员会的一项研究发现，用豆油来代替饱和脂肪和胆固醇含量高的油并没有显著健康益处[4]。另一项研究发现，用橄榄油或玉米油代替动物脂类，对有心脏病史的志愿者来说，心血管疾病的发生率也没有显著降低[5]。
只有很少数的几项试验是真正的低脂饮食（限制总脂类的摄入量，而不是用一种脂类代替另一种）。其中一项研究发现，低脂饮食并没有减少心血管疾病的发作[6]。
有一点要注意的是，这类研究有一个很难控制的缺陷：志愿者对饮食限制的遵从性比较差，一开始也许还能严格坚持规定，越往后，越容易懈怠，而研究持续的时间往往还很长。
早期饮食方案的临床试验中，成功试验里的研究对象一般住在医院、养老院、精神病院等集中居住的机构，所有的食物都是集中分配的，严格控制饮食相对容易做到。如果完全靠自律，饮食达标率基本很难保证。
总而言之，这个时期的饮食方案研究的结论不是很一致，没有一个定论。有一小部分科学和医学界的学者接受了这些新数据。权威机构美国心脏协会发布了一条措辞谨慎的建议：鼓励大家降低饱和脂肪和胆固醇的摄取。然而，更多的人对这些发现持保留态度，也许是因为他们并不认为美国人会愿意大幅度地改变目前的生活方式和饮食习惯，又或许是因为，胆固醇对身体的危害的机理还不清楚[7]。
二、假说验证之药物试验
饮食干预的失败并不意味着血液里胆固醇的水平与心血管疾病风险无关，因为
膳食里面的胆固醇含量≠血液里脂蛋白携带的胆固醇的水平
也就是说，并不是吃了多少胆固醇，血里就有多少胆固醇。
甚至，“膳食-心脏假说”的第一个推论是否成立还有待验证：
饮食摄入的饱和脂肪和胆固醇增多 → 血液里胆固醇水平增加 ？
也就是说，“吃进去的越多，血里含量越高”其实只是看起来理所当然，其实未必！很可能膳食摄入胆固醇的量对血液里胆固醇水平影响不大。（关于这点现在有了新的数据，我们后面还会着重分析。）
既然通过饮食未必能调节血液里胆固醇的含量，就只能祭出药物大法了。通过药物直接调控血液胆固醇水平，从而检验胆固醇假说。
20世纪70年代，胆固醇代谢方面的研究为降血脂药的研发提供了新的靶点。
先是美国国立研究所 (NIH) 的唐纳德·弗雷德里克森 (Donald S. Fredrickson) 注意到了约翰·戈夫曼关于胆固醇不同化学形式的研究。基于戈夫曼的“胆固醇通过脂蛋白在血液中运输”的理论，他进一步提出，携带胆固醇的脂蛋白的代谢与动脉粥样硬化和心血管疾病风险密切相关[8]。
随后，Joseph Goldstein与Michael Brown的合作最终揭开了胆固醇代谢基因调控的机理 ——这项合作最终获得了1985年诺贝尔生理学医学奖。在20世纪70年代和80年代发表的一系列研究论文中，两人的研究不仅解释了一个在胆固醇生成过程中的重要的酶——SREBP——是怎样被调控的，而且还从基因角度解释了一些人无法有效清除血液里LDL胆固醇的原因。
此时，离最终证明“降低LDL胆固醇就会降低心血管疾病风险”还差了最后的关键一步：研发出有效的药物来降低人体内的LDL胆固醇，然后用临床试验来检验该药物是否真的能够降低患心血管疾病的风险。
第一个被测试的药物是安妥明 (clofibrate)。最早的一项随机双盲试验中，15,000名没有心脏病史的男性被随机分配服用安妥明或者安慰剂[9]。5年后，参与者血液里LDL胆固醇水平降低了，非致命性心机梗塞发作的风险降低了25％。
然而有两个问题：
1) 心血管疾病致死的死亡率并没有改善；
2) 安妥明组的全因死亡率反而略差（安妥明组：162例死亡；安慰剂组：127例死亡）。
统计结果中死亡人数的增加很可能是随机发生的，但这些数据也为“降低胆固醇可能是危险的”的说法埋下了导火索。
美国国家心脏肺和血液研究所 (NHLBI) 发起的“冠状动脉一级预防试验”(Coronary Primary Prevention Trial (CPPT)) 结果则好一些。这项随机双盲试验从1973年开始，到1989年结束，采用的降血脂药物是消胆胺——一种能够阻止肠道重新吸收胆固醇并促进它排泄的化合物[10]。
这项双盲试验显示，消胆胺促使血液里的总胆固醇量降低了13.4％，LDL胆固醇降低了20.3％，心血管疾病发病率降低了19％。这个试验的结果表明降低胆固醇能减少心血管疾病率。然而，还是有一个奇怪的发现：和对照组相比，服用消胆胺的参与者的全因死亡率略低 (没有达到统计上的显著意义)，但是有更多的人因为暴力或意外死亡 (凶杀，自杀和车祸)，11人死亡在消胆胺组，4人死亡在对照组。
对一些人来说，这些结果再次证实了降低胆固醇的做法是危险的。他们担心降低胆固醇可能会损害大脑功能[11]并导致意外或自杀 (被谋杀的几率也增加了，这也是个谜团)。这个担心甚至延续到后面我们会提到的降胆固醇的他汀类药物。很多人声称他汀类药物可能会引起记忆力下降，尽管大量的试验证明这两者完全没有关联[12, 13]。
这两个大型临床试验的数据发表以后，大部分医学和科研界的人都逐渐接受“胆固醇假说”是正确的。1984年，美国国立卫生院发表了一个公众指南（https://consensus.nih.gov/1984/1984cholesterol047html.htm ），指南称：
“血液中高胆固醇水平是导致心血管疾病的主要原因。降低明确升高的血液胆固醇水平 (特别是LDL胆固醇的血液水平) 能降低由冠心病引起的心脏病发作的风险。”
注：后来有更多的能够降低体内胆固醇水平的药物经过临床试验被批准上市。这些临床试验的结果也进一步证实了“胆固醇假说“的正确性。第三篇会具体讲讲这些新的药物。
基于此，新的指导方针纷纷出台，鼓励探索新的控制血脂的疗法。这些指导方针鼓励了新的降血脂药物的研发，有多个种类的降血脂药被批准上市，包括后面会着重分析的他汀类药物。
同时，许多公共政策也开始宣传教育大众要控制摄入饮食里的胆固醇，来降低心血管疾病风险。
——大家看到问题了么？“控制饮食摄入胆固醇”的建议其实是基于“膳食-心脏假说”。而我们提到的试验结果只验证了包含在“膳食-心脏假说”里面后面一半的“胆固醇假说”，并没有数据证明前面那一半。换言之，膳食里胆固醇的摄入量真能影响其血液水平（特别是有害的LDL胆固醇水平）吗？如果不能，这类控制饮食的建议就没什么用了。
三、证据链缺失：少吃胆固醇就能降血脂？
注意：准确来说，血脂除了包括血液里的胆固醇水平以外，还有别的脂类（甘油三脂等）。为了行文的简洁，这里血脂其实是血液里胆固醇的水平。
1989年，著名的美国《大西洋》杂志有一篇题为《胆固醇神话》的封面文章，声称“通过调整饮食来降低血液胆固醇水平几乎是不可能的，而用药物控制很危险，也不会延长寿命。”可谓是一次认知大反转。
图2：1989年9月《大西洋》杂志的封面
关于怎样控制胆固醇的争议在2016年达到高峰。
2016年1月份，美国政府发表了最新的《2015-2020年膳食指南》（https://health.gov/dietaryguidelines/2015/resources/2015-2020_dietary_guidelines.pdf）。
自1977年以来，美国膳食指南都有一条：每日胆固醇摄入量应该限制在300毫克以下。而这个新的膳食指南去除了这一条。
许多报道就把这个修改解读成“美国政府修改了40年以来的错误：胆固醇有益无害”。但其实新的指南同时也指出：
“this change does not suggest that dietary cholesterol is no longer important to consider when building healthy eating patterns. As recommended by the IOM (Institute of Medicine), individuals should eat as little dietary cholesterol as possible while consuming a healthy eating pattern.”
“这个修正并不表示在考虑健康的饮食习惯的时候，不需要顾忌胆固醇的摄入量。根据美国医学研究所的建议，在健康饮食的同时，应该尽可能少的从膳食中摄入胆固醇。”
那为什么会有这个修订？这个问题比较复杂。
新的试验证据表明《大西洋》杂志的批评也不完全是无稽之谈，但也绝不是说“胆固醇有益无害”。因为，通过调整饮食来降低血脂，不说完全不可能，也是非常困难的。
前面讲了科学家们发现血液里的LDL胆固醇水平高与心血管疾病风险增加密切相关。这个发现引发了许多公共卫生政策的宣传，要大家避免胆固醇含量高的食物，比如鸡蛋和肝脏。
这个推论其实跳了一步，吃胆固醇含量高的食物 → 血液里的LDL胆固醇水平高 → 心血管疾病风险增加。
然而，新的科学研究表明，吃胆固醇含量高的食物 ≠ 血液里的有害LDL胆固醇水平高。
当人们谈论与心血管健康有关的胆固醇时，其实指的不是胆固醇本身，而是在血液中不同形式脂蛋白里的胆固醇。
低密度脂蛋白 (LDL) 占总血脂蛋白的60-70％，负责将胆固醇从肝脏输送到全身各处。当血液中的LDL胆固醇过多时，这些颗粒会在冠状动脉和其他动脉壁上形成斑块。因此，LDL胆固醇通常被称为“坏”胆固醇。
高密度脂蛋白 (HDL) 能够吸收体内多余的胆固醇，并将其带回肝脏，在那里被使用或排出体外。HDL胆固醇通常被称为“好”胆固醇，因为高水平的HDL胆固醇与较低的心脏病风险有关。
人体所需的胆固醇大部分是自身合成的，少量也会从某些食物中吸收，例如鸡蛋、肉类和全脂乳制品。身体会通过严格控制自身胆固醇的合成来调节血液中的胆固醇水平。
大多数人可以很快地适应高胆固醇的摄入；饮食里的胆固醇对人体血液胆固醇水平几乎没有影响。吃进去的胆固醇少，身体合成的就多；吃的多，身体合成的就少[14, 15]。因此，对于75%的人，吃胆固醇含量高的食物对血液里的胆固醇水平影响很小[16-18]。这些人口福好，蛋黄啊，蟹黄啊，都是可以吃的。
对于剩下的25%的人，食用胆固醇含量高的食物确实会导致血液中胆固醇水平升高。这些人通常被称为“超反应者（hyperresponder）”，这个反应被认为和他们的基因有关 (和多个基因相关，但目前还没有一个单一的基因型能够准确预测膳食的反应。因此基因检测无法用来预测)[19]。
然而，在这些超反应者中，即使饮食里面的胆固醇会适度增加“坏”的LDL胆固醇，但似乎并没有增加患心脏病的风险[20, 21]。
这又是为什么呢？
答案很简单：因为坏的LDL胆固醇增加了，好的HDL胆固醇也增加了。HDL胆固醇可以将体内多余的胆固醇运回肝脏，最终代谢排出[22]。
因此，即使这些“超反应者”吃胆固醇含量高的食物以后血液里总胆固醇水平升高了，但是LDL胆固醇与HDL胆固醇的比例保持不变，患心血管疾病的风险也没有增加。
当然，营养学里总是有极端的个例，不排除个别人会因为摄入富含胆固醇的食物而产生不良反应。也不包括那些胆固醇摄入量超级高的极端人群。
除了血液里的脂蛋白，别的很多因素，例如炎症、高血压、吸烟和氧化应激 (oxidative stress)，对心血管疾病的发作都有影响。
不过，“膳食-心脏假说”也不能说完全是错的。比起单纯的拒绝胆固醇和饱和脂肪，一个平衡的饮食方案 （例如地中海饮食和得舒饮食）能更有效地改善血液里的胆固醇水平。
另外每周5-7天至少30分钟的有氧运动也可以改善血脂状况：降低“坏”胆固醇，增加“好”胆固醇“。
虽然生活习惯的改变在降胆固醇上不像他汀类药物那样有效，但是也不会有他汀类药物的副作用。70%的胆固醇水平有问题的人可以通过运动和改善饮食，将“坏”胆固醇降低20％左右。
至于是否应该用药物降低胆固醇，我们会在下一篇单独谈谈，特别是一类被称为“statin (他汀类) ”的药物。
四、总 结
1. 对心血管系统有害的不是膳食中的胆固醇，而是血液里的低密度脂蛋白 (LDL) 携带的胆固醇。
2. 现有的证据证明“胆固醇假说“基本是对的：血液中LDL胆固醇水平高会引起心血管疾病。
3. 新的研究发现，“膳食-心脏假说”不完全正确。对于很多人，多 (但不是极端的多) 吃胆固醇并不会升高血液里的胆固醇的水平。
4. 膳食指南的新修正并不意味着“胆固醇是好东西，有益健康”。盲目补充胆固醇是不明智的。
撰文 | 史隽
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史隽
笔名“随心所欲的猫”，现居美国波士顿。本科毕业于清华大学生物科学与技术系，在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。十余年中，带领团队与糖尿病、肌肉萎缩症等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。个人微信公众号“怡然随心”，与您聊医疗保健的那些事。
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