乙醛脱氢酶2（ALDH2）在酒精代谢中扮演着重要的角色，其突变会导致酶活性大大降低，进而导致酒精代谢的有毒产物——乙醛的积累，随后身体会对毒素做出反应，皮肤就会出现潮红和炎症。ALDH2的突变在东亚人群中很普遍，这些人对酒精的脸红反应被称为“亚洲面红”。近日，来自美国斯坦福大学医学院的一项研究显示，ALDH2突变可能会增加阿尔茨海默症的患病率，相关论文于12月12日发表在《神经病理学通讯学报》上。
这项研究的通讯作者、化学和系统生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说：“全球约5.6亿人身上都存在ALDH2突变，占世界人口的8%。 我们的数据表明，酒精和阿尔茨海默病的易感基因可能会使人类面临更大的阿尔茨海默病发病和加重风险。这个发现将会产生广泛的影响，因为一大群人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害未来的健康。”
东亚人群的流行病学研究此前曾提出，导致酒后面部潮红的ALDH2基因突变可能与阿尔茨海默病之间存在关联。为了进一步探索ALDH2可能的作用，研究人员检测了来自20名阿尔茨海默病患者的细胞。其中一种细胞携带被称为ALDH2*2的突变。虽然这种细胞中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中ALDH2蛋白的水平相匹配，但是突变蛋白只有部分分解乙醛的能力，与正常细胞相比，突变细胞中含有更多的自由基和4-羟基壬烯醛。自由基会形成有毒的醛类物质，一旦这些醛积累起来，它们首先就会破坏含ALDH2酶的线粒体。这种恶性循环最终导致线粒体活动减少，受损的线粒体反过来也了增加自由基的形成，在阿尔茨海默病中，这就导致了神经元的死亡。
2008年，Mochly-Rosen和她的同事发现了ALDH2*2的活化剂——小分子Alda-1，它会通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定”ALDH2*2。在细胞培养物中添加Alda-1能够使自由基水平恢复正常。此外，Alda-1还能激活非突变的ALDH2，因此这可能会使更多人受益。目前临床试验正在进行中，以测试类Alda-1作为治疗多种疾病的有效性。
在阿尔茨海默病患者的正常或突变细胞中加入酒精均会导致自由基的增加，但在突变细胞中效果更明显。Alda-1能够部分逆转这些效应。研究报告称，这些结果表明酒精会损害由ALDH2保护的细胞，而且这种损害在患有遗传性阿尔茨海默病的细胞中更为严重。
为了进一步了解酒精和ALDH2之间的联系，研究人员研究了携带ALDH2*2突变的小鼠。研究人员每天给这些小鼠注射酒精以模拟人类的慢性饮酒。结果发现，与正常小鼠相比，携带ALDH2*2的小鼠在饮酒后产生会更多的自由基，这与细胞培养的结果是一致的。而且突变小鼠也比正常小鼠积累了更多的β-淀粉样蛋白碎片和激活的TAU蛋白（阿尔茨海默病的分子特征）。使用Alda-1处理减少了这两种有毒蛋白的积累。而且ALDH2*2小鼠在注射酒精后神经炎症症状也有所增加，使用Alda-1治疗可减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的积累。
这项研究的发现表明，酒精和ALDH2在阿尔茨海默病中扮演着一个此前从未被发现的角色。Mochly-Rosen说，由于这项工作是在培养的细胞和小鼠模型中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进行进一步的验证，以确定具有ALDH2*2突变的饮酒人士是否具有更高的阿尔茨海默病患病率。此外，这类研究也有助于确定，在世界老龄化人口中，减少酒精摄入和使用诸如Alda-1等化合物进行治疗，是否可能减缓阿尔茨海默病的病程。
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编译：花花 审稿：alone 责编：张梦
期刊来源： 《神经病理学通讯学报》期刊编号： 2051-5960
原文链接：https://medicalxpress.com/news/2019-12-alcohol-asian-mutation-contribute-alzheimer.html
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