寻找抑郁症的开关
2017年，纽约TED大会，34岁的神经科学家丽贝卡·布拉赫曼（RebeccaBrachman）讲了她在哥伦比亚大学用麻醉剂治疗抑郁症的故事。
她的团队给老鼠施加压力，创造一个抑郁样本，然后注射麻醉剂Calypsol，原本躲在角落的老鼠很快就快乐起来，恢复了对周围的探索和交流。
她发现了麻醉剂有比抑郁药更强更快的抗抑郁效果，这给她一种震撼的启发。目前的抗抑郁药只有类似止痛药的作用，最多让你感觉好些，并不能治病。而她的实验似乎在引向一种类似抗菌素的治疗方案。
“我们能不能以麻醉剂中的氯胺酮来开启全新的抑郁症治疗方式，给情绪接种疫苗？”
世界卫生组织报告，全球有3.5亿人受困于抑郁症。2020年抑郁症就会成为全球第二大致死疾病，超过癌症、中风、心脏病，也远超交通意外和战争。到2030年则会上升为第一。这是个精神疾病泛滥的时代。
氯胺酮这种药物很通用，成本低，治疗抑郁症的功能20年前就发现了。但讽刺的是，过去30多年来，人类并没有研发出一种真正具备治愈意义的新药来应对它。布拉赫曼对未来感到悲观，“我们不得不对抗我们的教条思维，挑战我们的制度。”
2019年3月，美国食品药品管理局（FDA）批准了一款新机制的抗抑郁药，让人类沉寂的35年抗抑郁之路，开启了新篇章。
35年来首款新机制药
一种由Esketamine（艾氯胺酮）改造而成的喷雾，从鼻腔缓缓进入体内，4小时后，患者神经慢慢放松、放松，自杀的念头慢慢从你脑中溜走。在艾氯胺酮的作用下，抑郁症这只看不见的黑狗暂时停止了噬咬。
这样的神奇功效来自Spravato，一种以艾氯胺酮为主要成分的鼻喷雾剂。今年3月5日，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准它上市。
跟“K粉”氯胺酮类似，艾氯胺酮也具有镇静、致幻的作用。抛开毒品的污名，它却能快速、精准地缓解抑郁症。不同于传统药物好几周才能见效，Spravato与口服抗抑郁药物联用，能够4小时内减轻抑郁症状，降低患者的自杀倾向，且使用Spravato后复发时间大幅延长，成为一剂救命良药。
这是抗抑郁药诞生35年以来，首次有新药上市。
无独有偶，半个月后，另一款针对产后抑郁症的新机制药也通过了FDA的批准。这种产后抑郁（PPD）专用药Brexanolone声称可在48小时内见效。一位走投无路的妈妈注射了该药物12小时后，那些盘旋在她脑子里的念头消失了，“我感觉又找到了我自己。”
根据柳叶刀披露的临床数据，接受注射的患者有75%的人明显改善，近一半的人抑郁症症状消失。在30天的随访中，94%的人没有复发。
尽管两种药物只针对难治型患者，而且只在美国上市，但“4小时”、“48小时”这样亮眼的数据，仍不失为一种福音。要知道，传统药物大多时灵时不灵，有时候还得等待6到8周才能见效。
对于那些时刻被自杀念头折磨的重度患者来说，这个周期无疑太漫长了。
之所以见效快，是因为这两种治疗方式都找到了新的靶标。但还有更大的意义，它们预示着科学界应对抑郁症有了新的进展：人类可以更精准地治疗麻烦的精神疾病了，
抑郁症患者是一个飞镖盘
在精神疾病泛滥的如今，现实往往是令人沮丧的：你的医生都不知道哪种治疗方案对你有效。
斯坦福大学教授琳恩·默里·威廉姆斯（Leanne Maree Williams）接受VOX采访说：“目前，这完全是原始的臆测工作。说实话，很难想象有什么做法会比当前的情况更糟糕了。”
两种主流治疗方案分别是认知行为治疗以及抗抑郁药物治疗。二者的疗效差不多，大概有40%的患者能够好转。
没有任何一个治疗方案能够对所有人都起效。
抑郁症患者只能自己探索合适的治疗方案。在Experience Project网站上，一位女士分享自己的抗抑郁经历。她一开始用帕罗西汀（Paxil），一种很常用的选择性5一羟色胺再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs）。但副作用使她毫无性欲。于是，她换用赞安诺（Xanax），性欲恢复了，但抑郁症状毫无起色。最后，为了缓解该死的抑郁症，又能兼顾各类副作用，她得同时服用三四种药。
“它们实际上也没什么不同，我只能寄希望于医生给我加大剂量。”
这是一种典型的试错法，安德鲁一所罗门（Andrew Solomon）在他的代表作《忧郁》（The Noonday Demon）一书中写道，这种方式“使你觉得自己就像一个飞镖盘”。
事实上，抗抑郁药诞生以来，我们对抑郁症依然一无所知，不知道它的发病机制，甚至，药物是怎么发挥作用有时我们也摸不着头脑。
只能依靠一些假说来推测。其中统治时间最长的假说，就是单胺神经递质假说，该假说认为，是大脑的某种神经递质异常导致抑郁症。这种假说从20世纪60年代开始成为主流，一开始，科学家认为，引起抑郁是由于去甲肾上腺素这种神经递质的总量太少。几年之后的理论又认为，5-羟色胺的缺乏也可能导致抑郁的形成。
我们的大脑遍布着各种神经递质。这是一种化学分子，负责运输细胞的信号，你可以理解为大脑接力赛的无数个运动员，共同传递的是大脑的情绪和认知指令。它们从一个神经元到下一个神经元，最终跟特定的信号接收器（受体）结合，我们的大脑才能完成情绪和认知活动。
运动员们交割信息的地方，是两个神经元相接的突触。运动員们需要游过突触，和另一个神经元结合，把信息释放出去，开始下一轮传递。
这个突触会出现异常，如果神经递质含量不足，信号可能就会中断，大脑难以得到快乐、兴奋或者乐趣。根据解剖学，抑郁症患者的大脑里，5-羟色胺、去甲肾上素或者多巴胺三类神经递质的含量普遍偏低。主流的抗抑郁药，都在这个地方发力。
百解忧、来士普、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林，如今能叫得出名字的抗抑郁药物，大多用来对付5-羟色胺这种神经递质。
当然，还有欣百达、去甲文拉法辛等可以同时作用在5-羟色胺和去甲肾上腺素。以及著名的安非他酮，可以同时作用于去甲肾上腺素和多巴胺。
但这就是抑郁症网络的全部吗？
巨型的交通系统
事实上，5-羟色胺、去甲肾上素和多巴胺三种神经递质，只是大脑的冰山一角。人体四十多种神经递质中，有八种与抑郁症相关：
一个巨大的疑惑始终萦绕在科学家的头顶：抗抑郁药可以在几个小时内恢复神经递质的水平，但抑郁症状好转，却要等上十天半月，甚至更久？问题出在哪里？
事实上，抑郁症远比我们想象的要复杂，不能简单归结于神经递质含量的高低。
神经递质贯穿在一个庞大的系统中，遍布不同的脑区。前额叶皮层像个CEO一样，负责决策和计划，控制冲动和动机。而边缘系统更加感性化，主要负责诸如兴奋、恐惧、焦虑、回忆以及欲望等功能。由下丘脑（与压力相关）、杏仁核（处理焦虑）、海马（处理记忆）以及扣带回皮层（应对记忆力）。此外还有一些脑区，比如处理习惯、成瘾和乐趣的纹状，以及应对痛觉的岛叶。
神经科学用全新的眼光来打量抑郁症，这些神经递质所连通的，是一个个环环相扣的神经环路，有习惯行为环路、压力环路、社交环路或是记忆环路等。有的环路更容易被激活，如果担忧环路活性更高，那么，某些人会表现出过分的担心，当然，这也因人而异。
同一个大脑区域可以同时属于很多不同的神经环路，使得大脑像一个巨型的交通系统。想象一下，每个脑区就像一个机场，而每个神经环路就像是飞往国内不同地区的各条航线。一旦某个地方出现细微的“调整”，就可能导致整个系统瘫痪。
而神经环路能不能平稳运行，取决于它的兴奋性与抑制性是否平衡。
我们知道，神经递质存在两种状态：兴奋和抑制，这里的兴奋和抑制，当然不是我们的情绪，是指传导过程中，神经递质对后一个神经元的影响，要么抑制其活动，要么使其兴奋。
神经递质的兴奋和抑制，要看是谁在接收它，跟什么受体结合。也就是说，受体这个信号接收器影响着整个信息传输过程。某种程度上，它类似于一个开关。
借助成像技术，神经科学正努力揭开大脑的神秘面纱。这也给药物对抗抑郁症开辟了新战场：以受体为靶点，调节兴奋性神经环路和抑制性神经环路的平衡。
一切只是开始
现实仍然是令人沮丧的：过去30多年来，有关抑郁症的新药研发停滞不前。
很多像葛兰素史克（GlaxoSmithKline）这样的制药巨头都发表声明，放弃精神疾病药物的研发：这些药物的研发成本太高、太艰难、成功率太低。
一些来自科研机构和小制药公司的科学家，开始寻找快速见效的抗抑郁药。俗名为K粉的氯胺酮（Ketamin）就这样开始了洗白、从良之路。
新世纪初，美国伊坎医学院院长丹尼斯-查尼（Dennis Charney）从K粉中验证了氯胺酮的抗抑郁作用。在他的研究中，7名患有抑郁症的实验对象用了氯胺酮后，明显感觉自己好多了。
耶鲁大学的罗纳德-杜曼（RonaldDuman）和乔治-阿加贾尼扬（GeorgeAghajanian）等人在小鼠身上揭示了这一原理：注射氯胺酮24小时后，小鼠前额叶皮层和海马区（hippocampus）萎靡的神经环路恢复了活性。
他们发现，在氯胺酮的作用下，小鼠神经细胞的树突上开始出现新的树突棘——这些突棘是用来接收其他神经细胞发来的信号。树突棘越多，神经细胞间的信号传导就越快。杜曼和阿加贾尼扬在实验中发现，树突棘越多，动物抑郁症状就越轻微。
这还不是氯胺酮真正起作用的地方。
同期还有研究显示，氯胺酮之所以能够帮助神经环路恢复活性，是它激活了神经元内部一种叫做mTOR的酶。mTOR能够阻止谷氨酸（glutamate）与神经元表面N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的结合。谷氨酸是大脑中最重要的一种兴奋性神经递质，而NMDA受体参与着大脑的学习和记忆等机制。
谷氨酸会让NMDA受体处在过度激活状态，原本的神经环路被打乱。简单来说，这个受体就像是一个锁孔，谷氨酸是一把钥匙，两者结合，就会打开某种大门。许多精神疾病问题都与之相关，重则抑郁、精神分裂、自闭，轻则记忆力、学习能力下降。
切断了这种结合之后，相当于从源头上切断了异常状况的根源，让神经环路重归平衡。比起传统的药物，这种在地下场所泛滥的毒品，让抑郁症治疗变得更加高效、精准。原来需要好几周的漫长过程才见效，现在可以立竿见影。
丹尼斯-查尼是氯胺酮治疗抑郁症专利的所有者，后来转让给了强生公司。2019年，氯胺酮代之以艾氯胺酮，由强生旗下的子公司推向市场，成为35年后首款对的抑郁药。
半个月后面市的产后抗抑郁药Brexanolone，也是基于相同的原理，把注意力放在y-氨基丁酸A型（简称GABA）这种神经递质和它的受体上。研究表明，GABA的传递，会形成一条跟恐惧情绪相关的神经环路。杏仁核内部大量GABA在恐惧情绪表达、恐惧消退记忆（memoryof fear extinction）的獲得、存贮和提取过程中发挥了不可或缺的作用。
而GABA的受体在孕妇怀孕期间会处于休眠，分娩后，有的产妇就快速恢复正常，但有的产妇恢复较慢。这个起开关作用的受体，会让整个神经环路陷入紊乱，甚至瘫痪，产后抑郁症也与之相关。Brexanolone能够快速调节其活性，恢复平衡。
对于神经学家亚历克斯·科布（AlexKorb）来说，这样的局面是令人欣慰的。“就像改变一个信号灯的时间也许就能导致或者逆转一场交通瘫痪的形成。”
“经过十多年的科学探索，人类已经知道如何去调整不同的神经环路，比如可以通过改变不同神经化学物质的水平，甚至通过促进新的大脑神经细胞的产生来实现。”
一个小的改变往往就能产生巨大的效果，某一大脑环路的轻微调整也许就能逆转整个抑郁的进程。
Brexanolone和艾氯胺酮正在发挥着这样的作用，尽管普及度还很低，但这一切还只是开始。
日常化技巧助你走出抑郁症
《重塑大脑回路》是神经学家亚历克斯·科布（Alex Korb）研究大脑15年写的著作。分析大腦如何影响我们的情绪、动机、决策和行为，以及如何被它们所影响，书中还提供大量日常化的简单技巧，帮你意识并控制大脑进而控制情绪，从物理角度逆转抑郁症进程。
1.锻炼大脑
锻炼大脑：不需要专业锻炼，四处走动就好。锻炼身体直接、有效，它能修正着我们的神经环路，促进那些积极的神经递质的释放，也相应地减少压力激素的释放。
2.设定目标，积极决策
形成意愿，做出决策，确定特定清楚、可实现的目标，是克制纹状体的活性，冷静边缘系统的好方法。还能够刺激多巴胺，也可减轻担忧和焦虑。注意，主动积极地追求某个目标会产生更强的回报和奖励感。
3.让大脑休息一下
睡眠可以改善前额叶-边缘系统的信号交流。好的睡眠来自良好的睡眠卫生，包括只在卧室睡觉，良好的睡前准备，饮食适度，晒晒太阳，记睡眠日记，睡不着的时候请不要在床上翻来覆去，让自己冷静下来。
4.培养好习惯
改变所处环境，接受自己的不完美，自我肯定等都有助于改变习惯。养成良好习惯会有效地推动正向循环的过程，坏习惯通常能引起更多多巴胺释放。
5.利用好生物反馈
瑜伽是通过有意识的生物反馈过程。保持微笑，站姿要直，放松肌肉，改变呼吸，都是通过有意识地改变身体的反馈过程，进而让大脑认知并做出改变，
6.激活感激环路
感激能够改善情绪。记得感激是一种良好情感智力的表现，感激可以减少妒忌并且增强你对所拥有事物的价值估量，促进你对生活的满足感。
7.依靠他人的力量
同其他人的互动会有助于逆转抑郁的进程。人是一种社会性的物种，社交互动行为会改变非常多的大脑环路和神经递质系统的活性，过程中会增加平静感和幸福感。
8.让大脑接受治疗
专业帮助是有效的。同他人进行谈话可以很大程度改变你的大脑，将心理治疗同药物治疗联合起来的话，好转的概率几乎会翻倍。
作者： 叶之行
来源：《南都周刊》
