人体细胞的表面有各种各样的受体，许多分子和治疗药物可以与这些受体结合，从而激活细胞内的信号，调节不同的生理功能，其中的G蛋白偶联受体（GPCRs）就是人类细胞上最大也是最重要的受体家族。
近日，来自哥本哈根大学、北卡罗莱纳大学和托马斯杰弗逊大学的研究人员发现了新的信号系统：由17个肽配体激活的5个GPCRs。这项发表在《细胞》杂志上的新研究将已知的肽- GPCR网络从348个扩展到415个，总共增加了19%。
“研究人员可以用他们的整个职业生涯来研究一个GPCR信号系统，因为它们的治疗潜力是巨大的，这从靶向它们的药物的绝对数量就可以看出。在这项研究中，我们发现了类似的五个新系统。换句话说，这并不是每天都发生的事，它可能会对药物开发产生巨大的影响。” 该研究的主要作者，哥本哈根大学药物设计和药理学教授David E. Gloriam说。
研究人员一直都希望能够找到具有信号分子功能的肽，因为在所有已知的与GPCRs结合的配体中，肽约占了71%，而且它们越来越多地被用于临床试验。简而言之，肽是一个寻找新信号分子的好起点。
潜在的肽配体是从细胞的蛋白质组中（由大约20,000个蛋白质组成）被鉴定出来的。作为信号分子的肽需要被分泌，因此研究人员将重点放在了分泌肽上，并过滤掉所有的已知分子。随后，他们使用机器学习来预测哪些肽可能成为GPCRs的配体。该计算考虑了300多个物种的基因组，并试图回答这些肽在何种程度上是“进化保守的”，或在物种中具有与肽相同的特征。
“在将计算药物设计与药理学、机器学习和基因组学相结合的过程中，我们使用了真正的协作方法来识别人类生物学的新方面。如果不是因为实验方法的跨学科性质，我们不可能识别出这么多对。”David E. Gloriam说。
研究人员选择了218种潜在的配体，为了避免只使用一种方法可能错过使用其他途径的信号，他们用了三种不同的尖端技术对21种受体进行筛选，以捕捉不同的受体反应：细胞内的物理质量分布、细胞内受体的内化和β-抑制蛋白的招募。
最后，研究人员确定了5个GPCRs与27个肽配体配对。肽配体的起源基因在许多疾病中都会发挥作用，包括遗传、神经系统和肿瘤疾病。这也表明了新识别出的信号系统具有很高的转化潜力。研究人员现在将继续研究这五种信号系统是如何工作并影响人类生理的。
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编译：花花 审稿：阿淼 责编：张梦
期刊来源：《细胞》期刊编号：0092-8674
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https://healthsciences.ku.dk/newsfaculty-news/2019/10/researchers-find-new-signaling-systems-in-human-cells/
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